近日，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》（Nature）的重磅研究為全球超5500萬(wàn)阿爾茨海默?。ˋD）患者帶來(lái)曙光：通過(guò)補(bǔ)充特定形式的鋰元素，研究人員成功逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病模型小鼠的記憶喪失，并清除了其大腦中的標(biāo)志性病理特征（淀粉樣蛋白斑塊和tau纏結(jié)）。這一發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了鋰在阿爾茨海默病病程中的“雙向作用”，更被視為首個(gè)能同時(shí)針對(duì)疾病多核心病理的治療策略，有望填補(bǔ)當(dāng)前療法“僅延緩、不逆轉(zhuǎn)”的空白。

從“情緒調(diào)節(jié)劑”到“腦保護(hù)劑”：鋰的百年角色反轉(zhuǎn)

鋰元素的歷史頗具戲劇性：19世紀(jì)末至20世紀(jì)初，它曾被宣傳為“包治百病”的“神奇補(bǔ)劑”，甚至出現(xiàn)在早期可樂(lè)配方中；20世紀(jì)70年代，鋰成為雙相情感障礙的“金標(biāo)準(zhǔn)治療藥物”，但此后其潛力長(zhǎng)期被局限在精神疾病領(lǐng)域。

近年來(lái)，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)鋰在腦健康中的隱藏價(jià)值：流行病學(xué)研究顯示，飲用水中鋰含量微高的地區(qū)，癡呆癥發(fā)病率顯著更低；雙相情感障礙患者長(zhǎng)期服用鋰后，腦衰老速度慢于未服藥者。但關(guān)于鋰與阿爾茨海默病的關(guān)系，此前研究結(jié)論矛盾——部分臨床試驗(yàn)顯示鋰對(duì)認(rèn)知無(wú)改善，甚至可能增加副作用風(fēng)險(xiǎn)。

“問(wèn)題的關(guān)鍵可能在于‘鋰的形式’和‘大腦中的可用量’?！痹撗芯客ㄓ嵶髡?、哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家布魯斯·揚(yáng)克納（Bruce Yankner）解釋?zhuān)斑^(guò)去多數(shù)試驗(yàn)使用的是碳酸鋰，而我們的研究表明，這種形式易被淀粉樣斑塊‘捕獲’，無(wú)法真正進(jìn)入腦細(xì)胞發(fā)揮作用；而另一種形式——檸檬酸鋰——能繞過(guò)斑塊，直接提升腦內(nèi)有效鋰水平?！?/p>

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：鋰水平降低是AD“惡性循環(huán)”的起點(diǎn)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析人類(lèi)阿爾茨海默病患者大腦組織、AD模型小鼠實(shí)驗(yàn)，以及輕度認(rèn)知障礙（MCI，AD前驅(qū)階段）人群數(shù)據(jù)，揭示了鋰在AD病程中的核心作用：

1. 鋰缺乏與病理“共生”：AD患者大腦中，淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)密集區(qū)域的鋰含量顯著低于健康區(qū)域；MCI患者腦內(nèi)的鋰會(huì)被淀粉樣斑塊“束縛”，導(dǎo)致可用于神經(jīng)保護(hù)的有效鋰水平隨病情進(jìn)展持續(xù)下降。

2. 鋰缺失觸發(fā)“死亡循環(huán)”：在小鼠實(shí)驗(yàn)中，鋰缺乏的AD模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積加速，而斑塊的增多進(jìn)一步“吞噬”剩余鋰，形成“鋰減少→斑塊增加→鋰更少”的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致tau纏結(jié)泛濫和記憶喪失。

3. 檸檬酸鋰“破局”：當(dāng)研究人員給鋰缺乏的AD小鼠補(bǔ)充低劑量檸檬酸鋰后，奇跡發(fā)生了——淀粉樣斑塊減少、tau纏結(jié)消散，小鼠的記憶能力（如迷宮測(cè)試得分）完全恢復(fù)至健康狀態(tài)。而傳統(tǒng)治療藥物碳酸鋰因易被斑塊捕獲，未顯示出相同效果。

“這就像給一輛陷入泥潭的車(chē)換了防滑輪胎，”揚(yáng)克納比喻道，“檸檬酸鋰不僅能清除已有的病理產(chǎn)物，還能阻斷疾病進(jìn)展的‘燃料鏈’，讓大腦回到更健康的狀態(tài)?！?/p>

突破性意義：從“單靶點(diǎn)”到“多靶點(diǎn)”的治療革命

當(dāng)前獲批的阿爾茨海默病藥物（如Aducanumab）僅針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊，且需通過(guò)靜脈輸注，療效有限；而鋰的獨(dú)特之處在于其“多靶點(diǎn)”作用——它能同時(shí)調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白代謝、tau蛋白磷酸化，甚至影響與記憶相關(guān)的基因表達(dá)（如BDNF腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）。

“這是首個(gè)能同時(shí)干預(yù)AD三大核心病理（淀粉樣斑塊、tau纏結(jié)、神經(jīng)退行）的療法，”未參與研究的澳大利亞墨爾本大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家阿什利·布什（Ashley Bush）評(píng)價(jià)，“如果能在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證，它可能徹底改變AD治療的規(guī)則?！?/p>

挑戰(zhàn)與未來(lái)：從實(shí)驗(yàn)室到病床的“關(guān)鍵一步”

盡管研究結(jié)果令人振奮，其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍需跨越多重障礙：

• 安全性驗(yàn)證：盡管小鼠實(shí)驗(yàn)中未觀察到鋰中毒（即使長(zhǎng)期用藥接近人類(lèi)成年期），但人類(lèi)對(duì)鋰的耐受性存在個(gè)體差異，需通過(guò)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)明確最佳劑量和長(zhǎng)期安全性。

• 給藥方式優(yōu)化：研究中使用的是口服檸檬酸鋰，但如何確保藥物有效穿透血腦屏障、避免外周副作用（如甲狀腺功能異常）仍是挑戰(zhàn)。

• 專(zhuān)利與研發(fā)動(dòng)力：鋰是天然元素，無(wú)法申請(qǐng)專(zhuān)利，制藥公司可能缺乏投入動(dòng)力。“這需要政府或公益基金的資助，”加拿大達(dá)爾豪斯大學(xué)精神病學(xué)教授托馬斯·哈耶克（Tomas Hajek）呼吁，“鋰的成本極低，若證實(shí)有效，可能成為全球最普惠的AD治療藥物?！?/p>

延伸：鋰或成“全年齡段腦保護(hù)劑”

研究還發(fā)現(xiàn)，在無(wú)認(rèn)知障礙的健康人群中，腦內(nèi)鋰水平較高者記憶力測(cè)試得分更優(yōu)；雙相情感障礙患者使用檸檬酸鋰的效果可能優(yōu)于傳統(tǒng)碳酸鋰。這暗示鋰的應(yīng)用可能超越AD，成為“全年齡段腦健康保護(hù)劑”。

“我們或許正在見(jiàn)證一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，”揚(yáng)克納總結(jié)道，“鋰不再是‘情緒藥物’，而是‘腦保護(hù)劑’——它不僅能治療疾病，還可能延緩正常衰老帶來(lái)的認(rèn)知衰退?！?/p>

從“被誤解的補(bǔ)劑”到“AD治療新星”，鋰的故事正翻開(kāi)新的篇章。隨著臨床研究的推進(jìn)，或許在不久的將來(lái)，“補(bǔ)鋰防癡呆”將成為像“補(bǔ)鈣防骨質(zhì)疏松”一樣的常識(shí)。而對(duì)于全球數(shù)千萬(wàn)AD患者和家庭，這一天或許意味著“記憶不再流失”的希望。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/d41586-025-02471-4

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