最新研究表明，1型糖尿病患者未來(lái)有望無(wú)需注射和服用免疫抑制劑，也無(wú)需終身接受醫(yī)療管理，即可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的血糖控制。

撰文 |凌 駿

責(zé)編丨汪 航

日前，美國(guó)生物技術(shù)公司Sana Biotechnology宣布，旗下1型糖尿病功能性治愈療法UP421取得突破性進(jìn)展，醫(yī)生首次實(shí)現(xiàn)在無(wú)需免疫抑制劑的情況下，順利完成了異體胰島移植。

這項(xiàng)研究于8月4日發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)頭條，在首例接受治療的患者中，經(jīng)“低免疫技術(shù)（HIP）”改造的胰島細(xì)胞，逃避了人體免疫系統(tǒng)檢測(cè)，顯示出存活跡象，并持續(xù)在患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素。

據(jù)介紹，這是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作，是第一個(gè)在免疫能力正常的患者體內(nèi)，無(wú)需免疫抑制或免疫保護(hù)裝置，即可實(shí)現(xiàn)同種異體移植器官存活的案例。

“此次研究結(jié)果，結(jié)合近年來(lái)該領(lǐng)域的眾多進(jìn)展，給1型糖尿病患者帶來(lái)了真正的希望。他們有望實(shí)現(xiàn)疾病的治愈，無(wú)需再注射胰島素或使用免疫抑制劑�！毖芯款I(lǐng)銜者、瑞典烏普薩拉大學(xué)糖尿病專家Per-Ola Carlsson教授稱。

有潛力的糖尿病治愈新范式

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球的1型糖尿病患者數(shù)約為920萬(wàn)人，他們需要依賴終身注射胰島素等來(lái)維持生命，但血糖的精準(zhǔn)調(diào)控仍是難題，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期存在，包括難以預(yù)防的微血管、大血管和神經(jīng)病變。

目前，唯一公認(rèn)的1型糖尿病功能性治愈手段，是從捐獻(xiàn)者的胰腺中提取胰島組織進(jìn)行移植。但移植后，患者也要接受抗免疫排斥治療，排斥反應(yīng)和免疫抑制劑的細(xì)胞毒性，仍是臨床所面臨的一大難題。

而在本次由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，UP421是一種經(jīng)基因編輯等技術(shù)改造的全新胰島移植療法，科學(xué)家敲除了免疫排斥相關(guān)基因，并增強(qiáng)了免疫逃逸蛋白的表達(dá)。

據(jù)介紹，患者是一名有37年1型糖尿病史的42歲男性。治療前，他的基線糖化血紅蛋白水平為10.9%，嚴(yán)重超標(biāo)。C肽水平低于檢測(cè)下限，表明胰島功能已幾乎完全破壞。

胰島供體則來(lái)自一名60歲的捐獻(xiàn)者，醫(yī)生在取得胰腺后，分離出胰島細(xì)胞并送往實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行改造。重新送返醫(yī)院后，醫(yī)生將7960萬(wàn)個(gè)工程化的胰島細(xì)胞分17次注射到患者體內(nèi)，觀察一夜未見(jiàn)不良反應(yīng)，患者于次日出院。

在隨后的隨訪中，醫(yī)生并未給患者使用激素、抗炎或免疫抑制劑治療。12周時(shí)，新的胰島仍可逃避免疫識(shí)別和排斥反應(yīng)，順利存活并發(fā)揮功能。

同時(shí)，移植胰島也持續(xù)分泌著胰島素。混合餐耐受測(cè)試(MMTT)顯示，12周隨訪期間，患者的C肽水平增加，與正常進(jìn)餐后胰島素分泌的生理規(guī)律保持一致。

除了本次正式刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，在今年年初舉行的第85屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)上，研究人員還匯報(bào)了UP421的24周隨訪數(shù)據(jù)：治療效果在半年內(nèi)得以維持，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

值得注意的是，由于本次研究的主要目的，是考察新療法能否規(guī)避免疫排斥反應(yīng)及其安全性，因此使用的是“低劑量”。同時(shí)在隨訪期間，患者也仍在接受外源性胰島素注射。

據(jù)研究人員介紹，重要的是，該研究驗(yàn)證了“低免疫技術(shù)”平臺(tái)的可行性，通過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪、更大樣本的研究，后續(xù)還將進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)，并推動(dòng)藥物的開(kāi)發(fā)。

實(shí)現(xiàn)真正意義的“治愈”

在初步結(jié)果發(fā)布后，基于UP421所使用的“低免疫技術(shù)”平臺(tái)，研究企業(yè)披露，公司正在開(kāi)發(fā)一款無(wú)需免疫抑制藥物的“干細(xì)胞再生療法”—— SC451，以真正實(shí)現(xiàn)“糖尿病治愈”，并計(jì)劃于明年提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

此前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SC451在小鼠中實(shí)現(xiàn)了超過(guò)64周的血糖控制。

事實(shí)上，繼傳統(tǒng)的胰島移植，在糖尿病治愈領(lǐng)域，近年來(lái)“干細(xì)胞再生胰島移植”已然成為最大的熱點(diǎn)。其通過(guò)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）等技術(shù)平臺(tái)，能在無(wú)需實(shí)時(shí)依賴捐獻(xiàn)者的情況下，實(shí)現(xiàn)全新胰島細(xì)胞的再造和移植。

今年6月20日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，由全球生物制藥巨頭福泰制藥研發(fā)的干細(xì)胞療法zimislecel，在I/II期臨床試驗(yàn)中，讓10名患者徹底擺脫了胰島素。（參照文章：）

在我國(guó)，今年4月18日，由上海長(zhǎng)征醫(yī)院團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“異體人再生胰島注射液”，則成為繼zimislecel后，全球第二款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的異體通用型再生胰島產(chǎn)品。通過(guò)干細(xì)胞再生移植療法，近一年來(lái)醫(yī)院器官移植中心主任殷浩團(tuán)隊(duì)，已成功治愈了多位1型糖尿病患者。

盡管“異體再生胰島”能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、批量化制備，解決了胰島移植的時(shí)效性和供體短缺問(wèn)題，但治療后也仍需要終身使用免疫抑制劑。福泰制藥曾介紹，zimislecel的患者招募過(guò)程并不順利，很大原因是在得知這一情況后，不少人選擇了放棄。

因此，包括“封裝胰島”“基因編輯”等策略，突破移植后所面臨的排斥反應(yīng)問(wèn)題，也幾乎提升到與“治愈”相等的地位——只有同時(shí)解決這兩大問(wèn)題，才能真正意義上，實(shí)現(xiàn)讓糖尿病患者“回歸正常生活”。

“誘導(dǎo)同種異體移植后的免疫耐受，一直被視為圣杯。雖然我們的研究還處在初步階段，但表明免疫逃避是規(guī)避排斥反應(yīng)的一大策略�！盋arlsson教授表示。

研究發(fā)布后，國(guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)(JDRF)首席執(zhí)行官Aaron J. Kowalski博士回望了百年來(lái)糖尿病治療的發(fā)展，感慨稱，“糖尿病治療的范式轉(zhuǎn)變?cè)缇蛻?yīng)該到來(lái)了�！�

“將改造的移植胰島注入1型糖尿病患者體內(nèi)，使他們無(wú)需注射、服用免疫抑制劑，也無(wú)需終身接受醫(yī)療管理，即可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的血糖控制，這代表著一項(xiàng)變革性的、可能改變?nèi)松耐黄�。”Aaron J. Kowalski博士說(shuō)。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2503822?logout=true

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：臧恒佳

編輯：王奧雅

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