【導(dǎo)讀】癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵成分，驅(qū)動(dòng)胃癌（GC）進(jìn)展和耐藥性。

近日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Exosomal CCT6A Secreted by Cancer-Associated Fibroblasts Interacts with β-Catenin to Enhance Chemoresistance and Tumorigenesis in Gastric Cancer”，本研究中，研究人員確認(rèn)CCT6A 為一種源自癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的因子，其高表達(dá)與胃癌（GC）進(jìn)展呈正相關(guān)，并在干性、化療耐藥性和葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在 CAF 與癌細(xì)胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn) CCT6A 主要通過外泌體運(yùn)輸從 CAF 轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)干性、化療耐藥性和糖酵解。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了 CAF 分泌的 CCT6A 在協(xié)調(diào)胃癌干性、化療耐藥性和代謝重編程中的關(guān)鍵中介作用，還強(qiáng)調(diào)了其作為診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的雙重用途。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506674

研究背景

01

胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年新增病例超過 100 萬例，死亡人數(shù)約 77 萬。中國胃癌的發(fā)病率和死亡率尤其高。盡管多模式療法有所進(jìn)步，但化療仍是局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的主要治療手段。然而，化療耐藥性的發(fā)展嚴(yán)重限制了治療效果，這迫切需要：1）闡明耐藥機(jī)制，2）確定預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，3）開發(fā)克服治療耐藥性的策略。解決這些挑戰(zhàn)能夠?qū)崿F(xiàn)耐藥腫瘤的早期檢測(cè)，指導(dǎo)及時(shí)干預(yù)以預(yù)防復(fù)發(fā)，并揭示新的治療靶點(diǎn)以改善患者預(yù)后。

CAF 衍生的外泌體 CCT6A 通過激活β-連環(huán)蛋白/DDIT4-TXNIP 軸增強(qiáng)胃癌的干性、化療耐藥性和糖酵解

02

研究人員研究了癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）來源的外泌體 CCT6A 是否調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性、化療耐藥性和糖酵解。在體外功能實(shí)驗(yàn)之前，用來自過表達(dá)或敲低 CCT6A 的 CAF 的 CAF 外泌體處理 HGC-27 和 MKN-45 細(xì)胞，以及相應(yīng)的對(duì)照組。球體形成實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá) CCT6A 的 CAF 外泌體增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的自我更新能力，而敲低 CCT6A 的 CAF 外泌體則抑制了這種能力。此外，與過表達(dá) CCT6A 的 CAF 外泌體共孵育的癌細(xì)胞在順鉑處理后表現(xiàn)出較低的細(xì)胞凋亡率，而用敲低 CCT6A 的 CAF 外泌體處理的細(xì)胞則顯示出顯著增加的細(xì)胞凋亡率。

代謝譜分析進(jìn)一步表明，過表達(dá) CCT6A 的 CAFEXOs 促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的糖酵解和氧化磷酸化。此外，使用 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)抑制劑 XAV939 處理顯著抑制了 CCT6A+ CAF 處理的胃癌細(xì)胞的干性、化療耐藥性和葡萄糖代謝。綜上所述，這些結(jié)果表明 CCT6A 至少部分通過激活β-連環(huán)蛋白/DDIT4-TXNIP 軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性程度。

為了進(jìn)一步評(píng)估在 CCT6A 敲低的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中靶向 Wnt/β-連環(huán)蛋白/c-Myc 信號(hào)通路的治療潛力，研究人員將小鼠移植了對(duì)照組或 CCT6A 敲低的 MKN-45 細(xì)胞。從胃癌組織建立的患者來源類器官（PDO）模型證實(shí)，CCT6A 敲低抑制了 PDO 的形成。對(duì)移植瘤和 PDO 組織進(jìn)行免疫組化分析進(jìn)一步支持了 CAF 衍生的外泌體 CCT6A 在腫瘤進(jìn)展中的作用，表現(xiàn)為 Ki-67 表達(dá)降低以及通過β-連環(huán)蛋白/c-Myc 軸調(diào)節(jié)的 DDIT4 和 TXNIP 表達(dá)增加。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了靶向 CCT6A/β-連環(huán)蛋白/c-Myc 軸的關(guān)鍵成分在調(diào)節(jié)胃癌生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，并為胃癌治療提供了潛在的治療見解。

β-連環(huán)蛋白/c-Myc 軸的抑制與 CCT6A 基因敲除協(xié)同作用，可抑制異種移植和類器官模型中的腫瘤生長

研究結(jié)論

03

本研究結(jié)果不僅為胃癌進(jìn)展的分子基礎(chǔ)提供了新的見解，還強(qiáng)調(diào)了癌相關(guān)成纖維細(xì)胞來源的外泌體 CCT6A 在重編程腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵作用。此外，CCT6A 被發(fā)現(xiàn)是化療耐藥性和代謝重編程的調(diào)節(jié)因子，這使其成為胃癌診斷的有前景的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506674

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