心血管疾病(CVD)作為全球主要致死因素，其預防關(guān)鍵在于改善整體心血管健康(CVH)。美國心臟協(xié)會于2022年提出Life’s Essential 8，涵蓋體重指數(shù)、血脂、血糖、血壓4個健康指標和飲食、體力活動、吸煙、睡眠4個行為因素，構(gòu)建更全面的CVH量表。

雖已有研究證實優(yōu)良心血管健康可顯著降低CVD及死亡風險，但其生物學機制尚不清晰。DNA甲基化作為表觀遺傳重要調(diào)控方式，與環(huán)境、行為因素共同作用于疾病過程，在CVD風險等多種表型中表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)。此前基于較小樣本和單一族群的研究，限定了DNA甲基化與早期CVH關(guān)聯(lián)的理解。因而，大規(guī)模、多族群的系統(tǒng)性研究迫在眉睫，以解析DNA甲基化特征對CVH的影響及其預測臨床結(jié)局的潛力。

近期，發(fā)表于頂級心血管領域權(quán)威期刊

Circulation

本研究整合了6個大型隊列研究數(shù)據(jù)，包括Framingham Heart Study (FHS)、Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)、Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)、Study of Health in Pomerania (SHIP)、Strong Heart Study (SHS)、Jackson Heart Study (JHS)。共計約11,000名參與者，涵蓋多種族群。心血管健康通過調(diào)整后Life’s Essential 8評分計算獲得。在FHS中，基于Illumina 450K甲基化芯片開展EWAS，隨后在CARDIA、MESA、SHIP、SHS以EPIC芯片數(shù)據(jù)進行外部驗證和薈萃分析。通過線性混合模型校正批次效應、性別、年齡及血液白細胞亞群構(gòu)成。同步開展生物信息學分析、表觀遺傳-基因表達及GWAS公共數(shù)據(jù)庫交叉驗證及兩樣本孟德爾隨機化(MR)以甄別潛在因果關(guān)聯(lián)。隨后，基于彈性網(wǎng)回歸篩選的CpG位點構(gòu)建DNA甲基化綜合評分，預測心血管疾病發(fā)生、CVD特異性和全因死亡概率。

1. 發(fā)現(xiàn)609個與LE8評分相關(guān)的甲基化CpG

在包括443,238個常染色體CpG的DNA甲基化檢測中，F(xiàn)HS隊列檢測出5,605個位點與LE8評分顯著相關(guān)（FDR<0.05）。外部4個隊列薈萃分析驗證后篩選出609個CpG位點（Bonferroni校正

P

研究設計 流程圖

2. 富集分析提示免疫與細胞通訊相關(guān)通路顯著

數(shù)據(jù)庫如DAVID和FUMA映射顯示，和LE8相關(guān)的CpG注釋基因在80個Gene Ontology生物過程富集，重點涉及免疫細胞的調(diào)控與細胞通訊（包括單個有機體的物質(zhì)轉(zhuǎn)運、生物信號傳導、免疫反應）。此外，MSigDB免疫基因集（c7）顯著富集，表明免疫細胞狀態(tài)對CVH影響重要。

3. 與廣泛疾病譜關(guān)聯(lián)，包括中風、心臟病及炎癥性疾病

利用EWAS目錄檢索確認，609 CpG在多種疾病表型中顯著富集，包括腦卒中（29倍富集f）、缺血性心臟?。?1倍）、慢性腎病、阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺病、C反應蛋白水平和妊娠并發(fā)癥等。

4. cis-meQTLs與自身免疫病相關(guān)

通過GoDMC數(shù)據(jù)庫，382 CpG對應cis調(diào)控單核苷酸多態(tài)性(SNP)進行PheWAS分析，發(fā)現(xiàn)39個SNP與11個CpG顯著相關(guān)，其中絕大部分位于第6號染色體人類白細胞抗原(HLA)區(qū)域，關(guān)聯(lián)強烈的風濕性疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和1型糖尿病，提示免疫基因區(qū)調(diào)節(jié)作用。

5. Mendelian隨機化揭示多CpG對疾病表型的潛在因果作用

MR分析覆蓋382個CpGs及14個疾病及免疫相關(guān)表型，識別141個CpGs與表型存在顯著因果關(guān)聯(lián)，反映DNAm調(diào)控對心血管及免疫炎癥相關(guān)疾病的潛在貢獻。例如，cg20544516(SREBF1/MIR33B)低甲基化與卒中風險降低一致，支持DNAm作為CVH影響分子機制。

6. DNA甲基化心血管健康分數(shù)與臨床事件風險顯著相關(guān)

利用彈性網(wǎng)回歸從已驗證CpGs中篩選出141個構(gòu)建DNA甲基化CVH分數(shù)，在多隊列中檢驗其預測價值。每標準差（SD）分數(shù)升高，心血管疾病風險降低19%-34%，CVD死亡率降低28%-40%，全因死亡率降低27%-45%，為心血管事件風險評估提供分子評分工具。

DNA甲基化CVH分數(shù)與臨床結(jié)局風險的前瞻性關(guān)聯(lián)

總之，本研究基于多族群大規(guī)模樣本，系統(tǒng)鑒定了與綜合評估心血管健康的Life’s Essential 8指標高度相關(guān)的DNA甲基化特征，首次以表觀遺傳視角揭示優(yōu)良心血管健康背后的潛在生物學機制。通過生物信息學和遺傳學證據(jù)，研究強調(diào)了免疫調(diào)控特別是炎癥反應在心血管健康維持中的重要作用，同時關(guān)聯(lián)了多種相關(guān)疾病譜，體現(xiàn)了綜合生活方式與健康行為對整體健康的深遠影響。此外，研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了基于DNA甲基化的心血管健康評分，顯示其獨立預測未來心血管事件及死亡的能力，達到輔助風險評估的潛力。該發(fā)現(xiàn)為表觀遺傳標志物作為

精準 預防和治療靶點提供重要依據(jù)，也為干預策略的個性化設計奠定分子基礎。未來通過縱向采樣與多組織檢測將進一步闡明甲基化變化的因果路徑及動態(tài)特征。

參考資料：

[1]DNA Methylation Signatures of Cardiovascular Health Provide Insights Into Diseases.Circulation. 2025;152:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073181

撰文 | 梅斯醫(yī)學

編輯 | 木白

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