成功阻斷罕見遺傳病，上海新華醫(yī)院誕生首例“三代試管”寶寶。

撰文 |燕小六

責編丨汪 航

接連失去兩個孩子后，38歲的蔡女士走進上海新華醫(yī)院——她希望能有第3個孩子。

問題是，蔡女士此前生育的一兒一女，均因罕見病離世，而蔡女士也被診斷出攜帶突變基因，若再育一個男孩將會百分百發(fā)病。

在此背景下，新華醫(yī)院如何利用第三代試管嬰兒技術以阻斷遺傳罕見病，為蔡女士圓夢？生殖醫(yī)學中心主任王文娟向“醫(yī)學界”詳述了治療過程。

上海新華醫(yī)院首例罕見病阻斷三代試管寶寶“夢夢”和母親合照。/圖源：受訪者

12年前的DNA樣本，立大功

“患者到院時，其實對于再生一個健康孩子，信心很有限?！蓖跷木昊貞洺跻姴膛康那樾?，如是說。

多年前，蔡女士曾先后誕下一子一女。病史顯示，她的兒子在出生后一個月左右，出現(xiàn)高燒、腹瀉等癥狀，很快因病去世。女兒在出生后不久，也出現(xiàn)同樣癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院輾轉求醫(yī)卻始終無法確診。

在病逝前，蔡女士的女兒于上海新華醫(yī)院，經小兒內分泌遺傳代謝科邱文娟主任團隊診斷，明確患有一種罕見的X連鎖遺傳病——鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥（OTCD），發(fā)病率僅1:80000-1:56500。

此類患者體內的氨無法正常代謝，會導致血氨水平異常升高，引發(fā)一系列嚴重的臨床癥狀。新生兒期就發(fā)病者往往病情兇險，可以迅速進展為驚厥、昏迷、呼吸衰竭，病死率極高。

后續(xù)的基因檢測找到問題關鍵：蔡女士和女兒均為OTC基因突變攜帶者?！皵y帶這種基因突變的母親生育后代，男性胎兒若攜帶致病基因、必然發(fā)?。欢詳y帶者的發(fā)病率在20%-30%。”王文娟告訴“醫(yī)學界”，這意味著，蔡女士通過自然受孕、獲得健康子代的幾率很低。

但隨著輔助生殖技術發(fā)展，如今的蔡女士有了另一個選擇。

2024年3月，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院生殖醫(yī)學中心經上海市衛(wèi)生健康委員會正式批準、開展胚胎植入前遺傳學診斷（PGT）技術，成為上海少數(shù)具備完整三代試管嬰兒技術資質的公立三甲醫(yī)院之一。

所謂“三代試管嬰兒”，是指在體外受精基礎上，經胚胎活檢技術、獲取少量細胞，檢測遺傳物質，像排雷一樣排除攜帶特定致病變異的胚胎，孕育出“健康”寶寶。

王文娟告訴“醫(yī)學界”，12年前，蔡女士攜女兒到新華醫(yī)院就診，曾留下一份寶貴的DNA樣本，這一點非常關鍵。那份DNA可以作為“先證者”，為胚胎篩選提供重要信息。

在遺傳學研究中，“先證者”是指家族中首個被確診遺傳病的成員，其基因信息是破解家族遺傳密碼的核心。

“通過這個樣本，醫(yī)療團隊可以構建遺傳病家系圖譜，分辨致病基因源自父母哪一方、詳細到是哪一條染色體，甚至明確究竟是什么位置的基因在發(fā)揮影響。這對后續(xù)胚胎篩選很重要?！蓖跷木杲忉專碚撋?，蔡女士的父母若能完成基因檢測，還有助于進一步明確基因突變是家族遺傳還是后天變異。

上海新華醫(yī)院生殖醫(yī)學中心合影。/圖說：受訪者

第一例，就成功！

懷揣著想要一個健康孩子的夢，蔡女士被轉至生殖醫(yī)學中心。

“就診時，蔡女士38歲，屬于高齡產婦?！蓖跷木旮嬖V“醫(yī)學界”，排除其自身攜帶的基因突變問題，年齡越大，胎兒出現(xiàn)染色體異常的風險就越高。

《中華婦產科雜志》2019年文章顯示，高齡婦女的受孕率下降，妊娠后流產、胎兒畸形及妊娠期并發(fā)癥、合并癥的發(fā)生風險均增加；在死亡的孕產婦中，高齡者也占了很大比例。

為確保萬無一失，王文娟主任牽頭組建多學科協(xié)作團隊，聯(lián)合遺傳代謝、遺傳咨詢、遺傳實驗室等多領域專家共同制定方案。

同時，生殖醫(yī)學中心從免疫、生殖內分泌等多維度加強把控?！案鶕?jù)評估，她的卵巢功能衰退。我們一邊用藥促排卵，一邊密切監(jiān)測免疫情況、宮腔條件，幫助她把內環(huán)境調整到最佳狀態(tài)。”王文娟說，胚胎是種子，子宮內環(huán)境就是土壤，直接影響后續(xù)胚胎的移植成功率。

在她看來，蔡女士完成三代試管嬰兒的過程宛如坐過山車。經過促排卵后，醫(yī)生順利培育出5個胚胎，他們被置于先進的時差培養(yǎng)系統(tǒng)中，實時監(jiān)測其發(fā)育動態(tài)。

胚胎發(fā)育至第5天時，醫(yī)療團隊逐一進行活檢、基因檢測。最終僅篩選出一個胚胎未攜帶突變基因。

同期，通過超聲監(jiān)測、血液檢查等，醫(yī)療團隊關注蔡女士的子宮內膜厚度等指標，選擇理想時機，喚醒保存在液氮中的健康胚胎，并移植入蔡女士的子宮。

移植14天后，妊娠檢測結果顯示“成功受孕”。新華醫(yī)院胎兒醫(yī)院孫路明主任團隊迅速跟進，為蔡女士進行羊水穿刺，并由臨床遺傳中心開展詳細的產前診斷，多種檢測方法聯(lián)用再次確認其腹內胎兒未攜帶致病的基因變異。

8月5日，夢夢降生。截至8月23日，其生長發(fā)育指標全部正常，和OTCD相關的血氨值也在安全范圍內。這標志著罕見病阻斷成功，困擾蔡女士及其后代的疾病就此終結。

王文娟非常欣喜，“這是新華醫(yī)院首例罕見病阻斷的三代試管寶寶，還疊加了高齡等危險因素，能一舉成功是不容易的。”

上海新華醫(yī)院院長孫錕教授表示：“這是宮內兒科學將兒科范疇前移的終點和閉環(huán)?！?/p>

資料顯示，三代試管嬰兒的妊娠成功率約在50%左右，和醫(yī)療團隊經驗、實驗室環(huán)境、患者自身情況，以及人為因素等有關。目前的醫(yī)學水平無法有效預測試管嬰兒能否一次成功。

王文娟將成功歸因于生殖醫(yī)學中心做了大量前期準備，以及醫(yī)院多學科團隊齊心協(xié)力，從孕前診斷，到胚胎階段、胎兒期，再到出生后的健康管理，為蔡女士一家提供全生命周期的醫(yī)療照護。

“這位母親承受著巨大的心理壓力，每次來都非常忐忑，我們不斷為她做心理疏導、建立信任。醫(yī)院、科室為其建立綠色通道，及時給她答疑解惑。我們還邀請她加入患者群，每天能看到成功移植例數(shù)、增強信心?！蓖跷木暾f。

王文娟解釋，攜帶基因突變者要做三代試管嬰兒，難點之一是明確診斷，之二是排除染色體異常。第三點，就是成功檢測胚胎是否攜帶致病基因，并篩選出健康胚胎進行移植。目前上海新華醫(yī)院可篩查1700余種單基因遺傳病，診斷規(guī)模、技術能力在同類醫(yī)院中處于領先水平。

當下，新華醫(yī)院生殖醫(yī)學中心還有多名和蔡女士情況類似的孕婦。她們或是有遺傳病家族史，或被查出攜帶突變基因，都通過三代試管嬰兒技術、成功受孕。“我們期待著更多健康小寶寶順利出生。”王文娟告訴“醫(yī)學界”。

資料來源：

1.中華醫(yī)學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組. 高齡婦女妊娠前、妊娠期及分娩期管理專家共識(2019). 中華婦產科雜志. 2019,54(1):24-26. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2019.01.006

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