表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療已成為精準(zhǔn)治療的典范。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的迭代發(fā)展，從早期到晚期疾病的管理模式不斷優(yōu)化，但如何在提高療效的同時(shí)平衡毒性與成本、如何克服耐藥等問題，仍是臨床實(shí)踐的核心挑戰(zhàn)。2025年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）主辦的世界肺癌大會(huì)（WCLC）將于當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月6日-9日在西班牙巴塞羅那舉行，屆時(shí)多項(xiàng)肺癌領(lǐng)域的重磅研究成果集體亮相，或?qū)㈤_啟肺癌治療新格局。近期，腫瘤領(lǐng)域“神刊“《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（IF：232.4）發(fā)表題為《Personalized care for patients with EGFR‐mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management》的最新綜述。值此之際，醫(yī)脈通特別系統(tǒng)性梳理EGFR突變NSCLC從早期到晚期的治療進(jìn)展，探討優(yōu)化治療策略，共同期待各大重磅研究最新結(jié)果的揭曉！

EGFR突變NSCLC：生物學(xué)基礎(chǔ)與臨床特征

流行病學(xué)與分類

EGFR突變是NSCLC中最常見的突變，主要發(fā)生于肺腺癌（LUAD），其發(fā)生率因種族、性別和吸煙狀態(tài)存在顯著差異。東亞人群突變率最高（50.3%），其次為南亞（34.2%）、混血美洲（26.8%）、非洲（14%）和歐洲人群（13%）。女性、非吸煙者更易攜帶突變，而空氣污染暴露可能增加突變風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)典突變類型約占80%，包括19號(hào)外顯子缺失（ex19del）和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變，對(duì)EGFR-TKI敏感性高；非經(jīng)典突變（如G719X、S768I等）約占20%，治療反應(yīng)差異顯著1。

圖1 EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變示意圖

基因組與微環(huán)境特征

EGFR突變腫瘤通常與其他驅(qū)動(dòng)突變（如KRAS、ALK）互斥，但約40%-50%存在TP53共突變，這類患者預(yù)后更差，更易產(chǎn)生耐藥。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低，導(dǎo)致新抗原減少，免疫微環(huán)境呈抑制性：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)少、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多、M2型巨噬細(xì)胞富集，且PD-L1表達(dá)水平低，這解釋了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在這類患者中療效有限的原因1。

早期與局部晚期患者治療：輔助與鞏固治療新標(biāo)準(zhǔn)

IB-IIIA期可切除NSCLC：輔助靶向治療

對(duì)于可切除的IB-IIIA期患者，手術(shù)仍是根治性手段。近年來，輔助靶向治療在降低了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面取得了突破進(jìn)展。III期ADAURA研究評(píng)估了三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)比安慰劑3年輔助治療既往接受完全切除術(shù)且無論是否接受過術(shù)后輔助化療的IB-IIIA期EGFR突變（Ex19del/L858R）患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，IB-IIIA期患者的無病生存期（DFS）顯著延長(zhǎng)（未達(dá)到 vs 27.5個(gè)月，HR=0.20，99%CI：0.14-0.30，P＜0.001），5年總生存率（OS）提高10%（88% vs 78%），且中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低76%（HR=0.24）。III期ARTS研究評(píng)估了三代EGFR-TKI阿美替尼用于II-IIIb期患者完全切除術(shù)后輔助治療的療效和安全性，2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布的結(jié)果顯示，BICR評(píng)估的中位隨訪時(shí)間為27.6個(gè)月，阿美替尼組的中位DFS顯著優(yōu)于安慰劑組（未達(dá)到 vs 19.4個(gè)月，HR=0.17，95%CI：0.09-0.29，P＜0.0001）。這些數(shù)據(jù)均支持三代EGFR-TKI作為可切除EGFR突變（Ex19del/L858R）患者完全切除術(shù)后的輔助治療1。

免疫治療

IMpower010、KEYNOTE-091等研究的EGFR突變亞組分析顯示，輔助ICI無明確獲益，臨床指南不建議在早期治療中使用1。

III期不可切除NSCLC：放化療后鞏固治療

III期LAURA研究評(píng)估了根治性放化療后三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)比安慰劑在不可切除III期EGFR突變（Ex19del/L858R）患者中的療效與安全性，2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布的結(jié)果顯示，奧希替尼鞏固治療顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS：39.1個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，HR=0.16，95%CI：0.10–0.24，P<0.001），CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低83%，且有OS獲益趨勢(shì)。III期POLESTAR研究再次證實(shí)了三代EGFR-TKI靶向鞏固治療的獲益，該研究旨在評(píng)估阿美替尼鞏固治療對(duì)比安慰劑用于III期不可切除患者根治性放化療后的療效。結(jié)果顯示，阿美替尼組和安慰劑組經(jīng)BICR評(píng)估的中位PFS分別為30.4個(gè)月和3.8個(gè)月（HR=0.20），為不可切除III期EGFR突變NSCLC患者接受靶向鞏固治療提供了另一循證支持1。

晚期一線治療：從單藥到聯(lián)合的進(jìn)階之路

EGFR-TKI單藥治療

FLAURA研究評(píng)估了三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)比一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療方案在既往未經(jīng)治療的EGFR突變晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，結(jié)果表明奧希替尼一線治療的PFS（18.9個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，HR=0.46，P<0.001）和OS（38.6個(gè)月 vs 31.8 個(gè)月，HR=0.80，95.05%CI：0.64-1.00，P=0.046）均優(yōu)于一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼，且顱內(nèi)活性更強(qiáng)，不良反應(yīng)更輕（皮疹、腹瀉發(fā)生率更低），成為轉(zhuǎn)移性患者的標(biāo)準(zhǔn)首選。其他三代EGFR-TKI如阿美替尼，也顯示出相似療效。AENEAS研究評(píng)估了阿美替尼對(duì)比吉非替尼一線治療晚期患者的療效，2022年《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表的結(jié)果顯示，阿美替尼較吉非替尼可顯著改善中位PFS（19.3個(gè)月 vs. 9.9個(gè)月，HR=0.46，95%CI：0.36-0.60，P<0.0001）1。

聯(lián)合治療策略

盡管EGFR-TKI單藥治療的療效顯著，仍有部分患者進(jìn)展迅速，需探索聯(lián)合治療策略以延長(zhǎng)生存獲益。

III期FLAURA2研究評(píng)估了奧希替尼聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑/培美曲塞進(jìn)行四周期治療后維持培美曲塞/奧希替尼的三藥聯(lián)合化療方案，與單獨(dú)使用奧希替尼的比較。結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合卡鉑/培美曲塞的中位PFS延長(zhǎng)至25.5個(gè)月（vs 單藥16.7個(gè)月，HR=0.62），尤其基線腦轉(zhuǎn)移患者獲益更顯著（PFS：24.9個(gè)月 vs 13.8個(gè)月）。第二次OS中期分析顯示，OS有獲益趨勢(shì)（HR=0.75），其OS最終分析結(jié)果即將公布。

III期MARIPOSA研究評(píng)估了EGFR/MET雙特異性抗體埃萬妥單抗聯(lián)合三代EGFR-TKI蘭澤替尼對(duì)比三代EGFR-TKI奧希替尼單藥一線治療晚期患者的療效，結(jié)果顯示埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的中位PFS為23.7個(gè)月，OS顯著改善，但需關(guān)注血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。皮下注射劑型可減少輸注反應(yīng)和血栓事件，提升便利性。

此外，抗血管生成藥物貝伐珠單抗或雷莫利尤單抗聯(lián)合一代EGFR-TKI厄洛替尼可延長(zhǎng)PFS，但未改善OS；目前，抗血管生成藥物與EGFR-TKI聯(lián)用的獲益尚不明確，故抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKI不作為常規(guī)推薦1。

耐藥后管理：耐藥機(jī)制指導(dǎo)精準(zhǔn)治療

耐藥機(jī)制

圖2 三代EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC中的主要耐藥機(jī)制

EGFR-TKI耐藥可分為靶點(diǎn)依賴和非靶點(diǎn)依賴機(jī)制1：

• 靶點(diǎn)突變：三代EGFR-TKI最常見耐藥突變?yōu)镃797S（約 20%），其次為G724S、L718Q等；

• 旁路激活：MET擴(kuò)增（15%-34%）、HER2擴(kuò)增、KRAS突變等；

• 組織學(xué)轉(zhuǎn)化：10%-15%轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC）或鱗狀細(xì)胞癌，常伴隨TP53和RB1共突變；

• 藥物耐受持續(xù)細(xì)胞（DTC）：通過表觀遺傳修飾存活，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

進(jìn)展后治療策略

對(duì)于EGFR靶內(nèi)突變患者，若出現(xiàn)T790M突變，治療策略應(yīng)換用三代EGFR-TKI；若出現(xiàn)G718Q/L718V突變，這類患者則更可能從阿法替尼等二代EGFR-TKI中獲益1。

對(duì)于MET擴(kuò)增患者，III期SACHI研究最新數(shù)據(jù)顯示，在EGFR-TKI治療出現(xiàn)進(jìn)展后且存在EGFR突變伴MET擴(kuò)增的NSCLC患者中，MET抑制劑賽沃替尼聯(lián)合三代EGFR-TKI奧希替尼相較于化療可顯著延長(zhǎng)研究者評(píng)估的中位PFS（主要終點(diǎn)）分別為8.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月（HR=0.34，95% CI 0.23-0.49，p<0.0001）2。

在奧希替尼治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者中開展的MARIPOSA-2研究顯示，埃萬妥單抗+化療（±蘭澤替尼）的PFS顯著優(yōu)于化療（P<0.001）。其基于耐藥機(jī)制的分析顯示，對(duì)于攜帶MET擴(kuò)增的患者，埃萬妥單抗+化療相較于單純化療的mPFS為4.4個(gè)月 vs 3.1個(gè)月（HR 0.51，95% CI 0.24-1.11，P=0.078)3。

對(duì)于SCLC轉(zhuǎn)化患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為鉑類聯(lián)合依托泊苷化療，不建議繼續(xù)EGFR-TKI或聯(lián)合ICI（毒性風(fēng)險(xiǎn)高）1。

未來方向：個(gè)體化治療與新型藥物

隨著治療選擇增多，基于臨床和分子特征的風(fēng)險(xiǎn)分層是未來治療策略的關(guān)鍵。例如，L858R突變、基線ctDNA陽性、肝轉(zhuǎn)移或TP53突變患者預(yù)后較差，可從聯(lián)合治療中獲益。ctDNA可較影像學(xué)提前預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，指導(dǎo)輔助治療時(shí)長(zhǎng)。但現(xiàn)有技術(shù)敏感性有限，約30%復(fù)發(fā)患者M(jìn)RD陰性，需更精準(zhǔn)的檢測(cè)方法。此外，針對(duì)罕見突變（如PACC突變）的新藥和第四代EGFR-TKI（如BBT-176）正在研發(fā)中，雙特異性抗體和ADC藥物為多重耐藥患者提供新選擇。治療策略的持續(xù)優(yōu)化，有望進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存并提高生活質(zhì)量1。

圖3 基于臨床和分子特征的風(fēng)險(xiǎn)分層：MARIPOSA研究和FLAURA2研究中不同治療組的PFS結(jié)果

未完待續(xù)：WCLC重磅研究即將揭曉

EGFR突變NSCLC的治療已進(jìn)入個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代，從早期輔助到晚期聯(lián)合治療，EGFR-TKI奠定了核心地位。然而，如何進(jìn)一步提高療效、改善患者生存仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。在FLAURA2研究中，EGFR-TKI聯(lián)合化療的強(qiáng)化策略展現(xiàn)出在一線治療中的潛在優(yōu)勢(shì)，并在此前的第二次OS中期分析中顯現(xiàn)出OS獲益的趨勢(shì)。

在即將召開的2025 WCLC會(huì)議上，F(xiàn)LAURA2研究將在本次大會(huì)主席研討會(huì)（Presidential Symposium）上公布其最終OS的詳細(xì)數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：PL02.06），讓我們拭目以待！

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審批編號(hào)：CN-166448

有效期：2025-11-20

參考文獻(xiàn)：

1. Borgeaud M, Olivier T, Bar J, et al. Personalized care for patients with EGFR‐mutant nonsmall cell lung cancer: navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025;1‐23. doi:10.3322/caac. 70024

2. Shun Lu et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study.. JCO 43, LBA8505-LBA8505(2025).

3. Raffaele Califano et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Outcomes by osimertinib resistance mechanisms in MARIPOSA-2.. JCO 43, 8639-8639(2025).

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