一文揭示絕經(jīng)前乳腺癌患者接受GnRHa治療時(shí)不完全卵巢功能抑制的定義、發(fā)生率、監(jiān)測方法和頻率、對預(yù)后的影響及應(yīng)對策略。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中激素受體陽性（HR+）乳腺癌是最常見的亞型，約占所有乳腺癌的70%[1]。對于絕經(jīng)前的HR+乳腺癌患者而言，卵巢功能抑制是一項(xiàng)關(guān)鍵的輔助治療措施。然而，值得注意的是，部分患者在接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）治療后，仍會(huì)出現(xiàn)卵巢功能不完全抑制的情況。這一問題可能導(dǎo)致雌激素水平升高，影響內(nèi)分泌治療效果，甚至增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前關(guān)于不完全卵巢功能抑制的定義尚不統(tǒng)一，其發(fā)生率和臨床意義亦缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)支持。近期發(fā)表在Cancer Treatment Reviews雜志上的一篇綜述就不完全卵巢功能抑制的核心特征及不完全卵巢功能抑制監(jiān)測與干預(yù)策略進(jìn)行了探討[2]，為優(yōu)化臨床實(shí)踐提供依據(jù)。現(xiàn)攫取重要內(nèi)容如下，以饗讀者。

研究方法

本研究用關(guān)鍵詞“乳腺癌”、“卵巢功能抑制”、“不完全卵巢功能抑制”、“卵巢功能逃逸”和“雌激素突破”等關(guān)鍵詞，在PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫近二十年的相關(guān)文獻(xiàn)，共篩選出17項(xiàng)研究，包括隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、回顧性或前瞻性隊(duì)列研究和病例報(bào)告。這些研究聚焦于絕經(jīng)前乳腺癌患者接受卵巢功能抑制治療的臨床情況，從中提取了患者特征、不完全卵巢功能抑制的定義及其發(fā)生率、預(yù)后情況以及所采取的干預(yù)措施等信息。

不完全卵巢功能抑制的定義在不同研究中存在差異，大多數(shù)研究主要依據(jù)雌激素水平閾值進(jìn)行定義，包括2.72 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mL和30 pg/mL。此外，部分研究結(jié)合月經(jīng)恢復(fù)、FSH水平或超聲顯示的卵巢囊腫進(jìn)行綜合判斷。同時(shí)，不完全卵巢功能抑制的定義還受到不同雌激素檢測方法的影響，包括放射免疫分析（RIA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、化學(xué)發(fā)光免疫分析（CLIA）、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（GC/MS/MS）等。

研究結(jié)果

不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率

不同人群、干預(yù)措施和閾值會(huì)使不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率出現(xiàn)顯著差異?！吨袊贻p乳腺癌診療專家共識(shí)（2022版）》中指出既往報(bào)道的不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率在3.6%到12.2%之間，且不同劑型的GnRHa都可能存在卵巢功能抑制不完全的情況[3]。當(dāng)雌激素閾值設(shè)定為2.72 pg/mL時(shí)，接受芳香化酶抑制劑（AI）治療的患者中，不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率介于7.2%到34.2%。當(dāng)雌激素閾值提高到10 pg/mL或20 pg/mL時(shí)，不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率會(huì)有所降低。當(dāng)雌激素閾值設(shè)定為30 pg/mL時(shí)，不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步下降。

不完全卵巢功能抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素

對于不完全卵巢功能抑制相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素尚未明確，但目前研究提示不完全卵巢功能抑制與年輕、高BMI、卵巢功能抑制藥物的劑量方案以及未接受過化療有關(guān)。多個(gè)研究表明年齡和BMI似乎是影響不完全卵巢功能抑制發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，眾多研究均指出，年齡是接受卵巢功能抑制治療的乳腺癌患者出現(xiàn)不完全卵巢功能抑制的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

因此，在臨床實(shí)踐中，可根據(jù)患者偏好和依從性選擇GnRHa劑量形式，并監(jiān)測雌激素水平，控制不完全卵巢功能抑制的發(fā)生。

不完全卵巢功能抑制的機(jī)制

患者可能對GnRH激動(dòng)劑的肽結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致耐藥性問題的出現(xiàn)。然而，抗體形成的機(jī)制尚未完全明確，抗體形成的患者，其血清抗體滴度隨每次給藥逐漸上升，停藥后又顯著下降。若檢測到抗體，建議改用分子結(jié)構(gòu)不同的GnRH類似物。另外，不完全卵巢功能抑制還可能與FSH抑制不充分有關(guān)，早期研究顯示，單獨(dú)使用GnRHa后，F(xiàn)SH水平一個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)至基線，進(jìn)而可能刺激雌二醇分泌，影響雌激素水平，造成抑制效果欠佳。

不完全卵巢功能抑制對預(yù)后的影響

卵巢功能抑制劑聯(lián)合他莫昔芬（TAM）或AI能改善絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者生存獲益。TAM通過競爭雌激素受體阻斷其對腫瘤細(xì)胞的刺激，不影響卵巢功能，但聯(lián)合卵巢功能抑制時(shí)需監(jiān)測雌激素水平。AI通過抑制芳香化酶阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，絕經(jīng)后女性中可有效降低雌激素水平，但不完全卵巢功能抑制的絕經(jīng)前女性可能刺激殘留卵巢功能，導(dǎo)致雌激素水平升高和預(yù)后不良，因此監(jiān)測雌激素水平更為重要?？偟膩碚f，隨著治療時(shí)間延長，不完全卵巢功能抑制率有所下降，且非短暫不完全卵巢功能抑制患者預(yù)后與短暫不完全卵巢功能抑制患者的預(yù)后無顯著差異，需持續(xù)關(guān)注但無需過度恐慌。

不完全卵巢功能抑制的管理策略

對于不完全卵巢功能抑制的管理，監(jiān)測雌激素水平是關(guān)鍵。專家建議，針對高風(fēng)險(xiǎn)患者，需定期監(jiān)測雌激素水平，以確保卵巢功能抑制的有效性。歐洲乳腺癌專家協(xié)會(huì)（EUSOMA）指出，當(dāng)TAM與GnRH類似物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)至少每六個(gè)月檢測一次雌二醇水平。此外，有研究提出血清促性腺激素濃度、抗繆勒氏管激素（AMH）和抑制素B水平可能可以作為判斷是否發(fā)生完全卵巢功能抑制的輔助監(jiān)測指標(biāo)，同時(shí)也能用于評(píng)估卵巢功能。

在治療策略上，對于不完全卵巢功能抑制，可以考慮調(diào)整GnRH激動(dòng)劑的劑量、更換其他卵巢功能抑制藥物或采用其他卵巢功能抑制措施。例如，對于使用GnRH激動(dòng)劑每月一次或每三個(gè)月一次的患者，如果發(fā)生不完全卵巢功能抑制，可以考慮增加劑量或更換為其他GnRH激動(dòng)劑。此外，手術(shù)去勢或放療也是在藥物去勢失敗后的治療選擇。

研究結(jié)論

本研究指出，不完全卵巢功能抑制的發(fā)生率與雌激素閾值設(shè)定緊密相關(guān)，且隨著治療時(shí)間的增加，該發(fā)生率有下降趨勢；年輕、高BMI以及未接受過化療的患者更易出現(xiàn)不完全卵巢功能抑制。盡管短暫的不完全卵巢功能抑制似乎對預(yù)后影響不大，但持續(xù)的不完全卵巢功能抑制需要調(diào)整治療策略，以確保卵巢功能得到充分抑制。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討不完全卵巢功能抑制的長期影響，優(yōu)化雌激素監(jiān)測方法，并開發(fā)更有效的治療方案，以提高絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療效果和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì). CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識(shí)[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(4):405-413.

[2]Lin J, Zheng S, Liu Q. Incomplete ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients treated with gonadotropin-releasing hormone agonists.Cancer Treat Rev. 2025;133:102879.

[3]Expert consensus on the diagnosis and treatment of young breast cancer in China (2022 Edition). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2023;103(6):387-403.

審批編號(hào)：CN-154906 有效期至：2026-08-13

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