研究顯示，CFTR基因編碼的蛋白質(zhì)能在上皮細(xì)胞表面形成離子通道。該通道通過調(diào)控氯離子和碳酸氫根離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，維持黏液中的鹽水平衡。當(dāng)

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近25載求索，重塑生命篇章

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那一年，33歲的弗雷德里克·范古爾（Fredrick Van Goor）博士在Vertex Pharmaceuticals開始了全新征程，他的上級(jí)提出了一個(gè)問題：“你知道導(dǎo)致囊性纖維化的遺傳因素嗎？就是那個(gè)致命的肺部疾病?！?范古爾博士當(dāng)時(shí)并不了解這種疾病，因此回答：“不知道?！比欢?，后續(xù)的交談讓他心里產(chǎn)生了一個(gè)大膽的想法，他想要給這種疾病找到治愈方法。他告訴自己，“我可以回答‘我知道’，之后我會(huì)把有關(guān)它的問題弄清楚?！?/p>

在此后的20多年里，他一直在履行著自己的承諾。范古爾博士成為了Vertex Pharmaceuticals囊性纖維化研究項(xiàng)目的核心成員。為了更好地破解這一疾病，他經(jīng)常奔走在實(shí)驗(yàn)室與醫(yī)院間，收集數(shù)據(jù)的同時(shí)與患者進(jìn)行交談。在數(shù)百次的談話中，他對(duì)一名患者的回答記憶猶新，當(dāng)時(shí)這名患者將自己描述身處在一艘沉沒的輪船上，而救生艇都已經(jīng)離開。范古爾博士要做的，就是重新為他們打造一艘拯救生命的“救生艇”。

范古爾博士和合作者提出了兩種治療分子思路：一種是發(fā)揮校正劑（corrector）的效果，引導(dǎo)突變蛋白前往細(xì)胞膜；另一種則是增效劑（potentiator），可以幫助蛋白到達(dá)位置后穩(wěn)定發(fā)揮作用。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)篩選出一個(gè)靶向CFTR蛋白上G551D突變位點(diǎn)的分子VX-770。該位點(diǎn)突變時(shí)，CFTR蛋白作為離子通道的打開速度會(huì)變慢，而VX-770可以作為增效劑幫助打開跨膜通道。在臨床試驗(yàn)中，VX-770可以減少患者呼吸道感染的發(fā)作次數(shù)，并改善呼吸功能。2012年, FDA批準(zhǔn)了首個(gè)針對(duì)囊性纖維化病因研發(fā)的藥物ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治療攜帶G551D突變的囊性纖維化患者。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇社論文章將ivacaftor描述為囊性纖維化領(lǐng)域的重要里程碑。盡管攜帶G551D突變的患者比例不大，但這一突破性結(jié)果證明了范古爾博士思路的正確性，囊性纖維化不再是一種無從下手的疾病。

圖片來源：123RF

有了Kalydeco的成功案例，研究團(tuán)隊(duì)開始嘗試攻克更常見的F508del突變。F508del突變的難度在于，除了增效劑，研究團(tuán)隊(duì)還需要設(shè)計(jì)一種校正劑，幫助CFTR蛋白前往細(xì)胞膜。為此，他們研發(fā)了一種新藥lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用時(shí)，可同時(shí)解決F508del突變的兩種問題。2015年7月，囊性纖維化的第一種聯(lián)合療法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療6歲及以上擁有兩個(gè)F508del突變拷貝的囊性纖維化患者。2018年2月，另一種校正劑tezacaftor與ivacaftor組合的藥物Symdeko獲得，用于治療12歲以上攜帶兩個(gè)F508del突變拷貝的囊性纖維化患者。

Orkambi與Symdeko的誕生不是終點(diǎn)，范古爾博士團(tuán)隊(duì)在tezacaftor基礎(chǔ)上增加了第二種校正劑elexacaftor，三種藥物分子組合而成的Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）誕生了。兩種校正劑作用于CFTR蛋白的不同部分，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。相比于早期獲批的藥物，這種組合能夠惠及僅攜帶一個(gè)F508del突變的患者。FDA于2019年10月Trikafta用于治療12歲以上至少攜帶一個(gè)F508del突變的囊性纖維化患者。

Trikafta的成功也讓組合治療的思路在囊性纖維化領(lǐng)域得到進(jìn)一步發(fā)展。2024年底，囊性纖維化患者又迎來了一個(gè)好消息，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR調(diào)節(jié)劑組合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）獲FDA上市，用于治療6歲及以上、攜帶至少一個(gè)F508del突變或其他對(duì)這款新藥有應(yīng)答的

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20多年的堅(jiān)持為眾多囊性纖維化患者帶來了治愈希望。因開發(fā)出了用于治療囊性纖維化的革命性藥物，范古爾博士與Vertex Pharmaceuticals的另外兩名科學(xué)家保羅·內(nèi)古列斯庫（Paul Negulescu）博士、薩賓·哈迪達(dá)（Sabine Hadida）博士獲得了（Breakthrough Prize in Life Sciences）。

CRDMO平臺(tái)賦能新療法研發(fā)

這些藥物的出現(xiàn)顯著提升了囊性纖維化患者的生活質(zhì)量，他們不再依賴其他耗時(shí)的治療方法，并擺脫了呼吸道感染的威脅，得以更加自由地呼吸。從研發(fā)之初到藥物誕生，長(zhǎng)達(dá)20多年的探索與創(chuàng)新徹底變革了囊性纖維化的治療格局。

如今，囊性纖維化的藥物研發(fā)呈現(xiàn)百花齊放的態(tài)勢(shì)。一些團(tuán)隊(duì)正嘗試借助mRNA療法進(jìn)一步幫助尚未受益的囊性纖維化患者。例如，ReCode Therapeutics公司的吸入式mRNA療法通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體將療法遞送到肺部正確位置，表達(dá)功能性CFTR蛋白以治療囊性纖維化。這款RCT2100療法于今年3月獲得FDA授予治療囊性纖維化的孤兒藥資格，已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。此外，Arcturus Therapeutics公司開發(fā)的吸入式mRNA療法ARCT-032已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段，該療法利用Arcturus的LUNAR脂質(zhì)介導(dǎo)霧化平臺(tái)遞送CFTR mRNA抵達(dá)肺部，旨在表達(dá)功能性CFTR蛋白并減輕導(dǎo)致進(jìn)行性肺部疾病的下游影響。

與此同時(shí)，多種其他療法也蘊(yùn)育了治療囊性纖維化的潛力，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行。在反義寡核苷酸（ASO）療法領(lǐng)域，SpliSense公司在研的ASO療法SPL84旨在治療

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藥明康德在成立至今的25年里，見證了重磅囊性纖維化療法的誕生與發(fā)展，也攜手全球合作伙伴，在這一領(lǐng)域貢獻(xiàn)自己的力量。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期以來也在為此類疾病新療法的開發(fā)提供各種服務(wù)，通過一體化、端到端的CRDMO業(yè)務(wù)模式，從早期藥物發(fā)現(xiàn)和研究（R）、開發(fā)（D）到生產(chǎn)（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多突破性療法造福病患。根據(jù)公開信息，在過去3年中，藥明康德纖維化藥物開發(fā)一體化平臺(tái)助力全球合作伙伴向美國(guó)FDA/中國(guó)NMPA提交了超過40個(gè)纖維化藥物相關(guān)的IND申請(qǐng)；藥明康德測(cè)試業(yè)務(wù)平臺(tái)的藥性評(píng)價(jià)部也能為包括CFTR蛋白調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的各類藥物的體內(nèi)、體外藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）研究提供支持。

與過去相比，囊性纖維化患者的生存狀況如今得到了空前的改善，但這場(chǎng)抗?fàn)庍€沒有結(jié)束，面對(duì)無法從已有療法中受益的囊性纖維化患者，能做的還有很多。曾擔(dān)任囊性纖維化基金會(huì)主席普雷斯頓·坎貝爾（Preston Campbell）博士對(duì)未來有著樂觀的期待：“讓我們永遠(yuǎn)心懷夢(mèng)想，夢(mèng)想我們的抗?fàn)幹方K有盡頭。直到有一天，我們可以說，我曾經(jīng)是一名囊性纖維化患者?！?/strong>

參考資料：

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[2] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved August 21, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w

[3] FDA Approves TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Treat the Underlying Cause of Cystic Fibrosis in People Ages 12 and Older Who Have at Least One F508del Mutation. Retrieved August 21, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20191021005792/en

[4] FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. Retrieved August 21, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-breakthrough-therapy-for-cystic-fibrosis-300942263.html

[5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10

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[7] Arcturus Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 2 Multiple Ascending Dose Studies for Cystic Fibrosis (CF) and Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency. Retrieved August 21, 2025 from https://ir.arcturusrx.com/news-releases/news-release-details/arcturus-therapeutics-announces-initiation-dosing-phase-2

[8] 4DMT Announces Update on Regulatory Interactions and Development Path for 4D-710 for Treatment of Cystic Fibrosis. Retrieved August 21, 2025 from https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4dmt-announces-update-regulatory-interactions-and-development

[9] A Drug Of Your Own. Retrieved August 21, 2025 from https://www.forbes.com/forbes/2011/0808/features-biotech-fred-van-goor-medicines-drug-your-own.html

[10] Welsh MJ. Targeting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2056-7. doi: 10.1056/NEJMe1010123

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