其退熱效果會比布洛芬、對乙酰氨基酚更強嗎？

撰文 | 蔡澤政

在臨床上，對發(fā)熱兒童使用雙氯芬酸鈉栓的情況不在少數(shù)，使用的理由竟然是它能讓孩子出汗更多，退熱更快。

這個雙氯芬酸究竟是什么藥？臨床為何不選擇對乙酰氨基酚或者布洛芬？退熱效果會比布洛芬、對乙酰氨基酚更強嗎？它對兒童的安全性如何？一文解釋清楚。

1、 雙氯芬酸是什么藥？

雙氯芬酸鈉是解熱鎮(zhèn)痛類藥物（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs）之一，非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制環(huán)氧合酶（COX）的活性來降低前列腺素的合成?！敖?jīng)典”非甾體抗炎藥，如丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、酮洛芬等）和乙酸衍生物（雙氯芬酸、氯咯酸）等，都能抑制這兩種亞型：COX-1和COX-2。選擇性藥物的開發(fā)是為了優(yōu)先阻斷COX-2，主要是考來昔布，以及美洛昔康和尼美舒利等。

在2022年“嬰兒非甾體抗炎藥的有效性和安全性：過去20年文獻的綜述（Efficacy and Safety of NSAIDs in Infants: A Comprehensive Review of the Literature of the Past 20 Years）”一文中，關于的雙氯芬酸的描述如下：

雙氯芬酸是一種乙酸衍生物，具有明顯的抗風濕、抗消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。雙氯芬酸在胃腸道中吸收良好，與血漿中的白蛋白高度結合，并在滑膜內(nèi)外擴散。該藥物主要由CYP2C9代謝，隨后是葡萄糖醛酸化，并通過尿和膽道排泄排出。

與成人相比，雙氯芬酸的清除率（CL）在年齡相關的嬰兒中最高（1L/h/kg），隨著年齡增大逐漸降低（4-7歲，0.88L/h/kg；8-12歲，0.79L/h/kg；和青少年0.70L/h/kg）。一項研究基于成人和兒童的數(shù)據(jù)開發(fā)了一個群體藥代動力學模型，以確定一種新的雙氯芬酸混懸液（50mg/5mL）用于兒童急性疼痛患者的推薦劑量。

基于模擬，作者得出了1-3歲、4-6歲和7-12歲兒童的AUC比值分別為1.0、1.08和1.18。此外，最高的血漿濃度變異性發(fā)生在吸收階段，異速生長大小模型預測了CL和Vd隨年齡的變化。

一項針對兒童和成人的PK薈萃分析顯示，單劑量0.3mg/kg靜脈、0.5mg/kg直腸和1mg/kg口服雙氯芬酸對嬰兒和1-12歲兒童提供足夠的鎮(zhèn)痛作用，相當于成人50mg劑量。

同樣，雙氯芬酸1mg/kg聯(lián)合對乙酰氨基酚15mg/kg的鎮(zhèn)痛效果與對乙酰氨基酚30mg/kg相當（聯(lián)合治療可使用較低劑量的兩種藥物）。與口服相比，雙氯芬酸直腸給藥后吸收更快，生物利用度更高，更早達到最大血藥濃度。

研究還表明，在31名3個月至12歲的兒童中，靜脈內(nèi)給藥雙氯芬酸（1mg/kg）后，其可迅速穿透血腦屏障達到足以抑制COX的腦脊液濃度（范圍0.5-4.7μg/L）并持續(xù)4小時。

然而，血漿和腦脊液雙氯芬酸濃度之間沒有相關性。疼痛復發(fā)時的中位雙氯芬酸血漿濃度為104（范圍70-272）μg/L。因此，需要更高的初始劑量，或者應在初始劑量后3-4小時重復給藥。另一項研究表明，當劑量更改為1.5mg/kg時，阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用量減少了50%-70％（與對照組相比）。

總體而言，口服、直腸和靜脈注射雙氯芬酸耐受性良好，由于考慮到注射部位疼痛和感染風險，不推薦使用肌內(nèi)雙氯芬酸，僅在兒童嘔吐或患者不能口服的情況下允許直腸途徑給藥[1]。

2、雙氯芬酸鈉的常用制劑和獲批適應證

市面上常見的雙氯芬酸制劑有緩釋膠囊、緩釋片、腸溶片、外用凝膠劑/貼劑及栓劑等。其中雙氯芬酸鈉栓的藥品說明書中，并無兒童發(fā)熱適應證、使用劑量。

圖1 截選自藥品說明書

3、雙氯芬酸的兒童臨床應用

在我國的臨床治療共識和指南等文獻中，僅推薦雙氯芬酸用于兒童人群的鎮(zhèn)痛和抗炎治療平[2-4]。且未提及直腸栓劑的使用。

1）臨床藥師術后疼痛管理指引（2019）[2]：口服劑量1mg/（kg·次），間隔時間8h，日最大劑量3mg/kg，適用于＞6月兒童。

2）兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識（2022）[3]、幼年特發(fā)性關節(jié)炎診療規(guī)范（2022）[4]：非甾體類抗炎藥物可以改善自身炎癥性疾?。╝utoinflammatory diseases，AIDs）患兒的發(fā)熱和關節(jié)癥狀，對于以發(fā)熱和關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的AIDs患兒可作為基礎用藥。雙氯芬酸適用于＞6月，1-3mg/（kg·d），3次/d，最大劑量150mg/d。

目前將雙氯芬酸直腸給藥用于兒童發(fā)熱治療的研究并不多。

2016年，伊朗的研究人員進行了一項涉及80名6個月至6歲兒童的雙盲對照臨床試驗[5]。一組接受15mg/kg劑量的直腸對乙酰氨基酚栓劑治療，另一組接受1mg/kg的直腸雙氯芬酸栓治療（n=40）。在干預前和干預后一小時測量直腸溫度。比較兩組的溫度變化。

結果：對乙酰氨基酚組的平均直腸溫度為39.6±1.13°C，而雙氯芬酸組為39.82±1.07°C（P=0.37）。干預后1小時，對乙酰氨基酚組和雙氯芬酸組的平均直腸溫度分別為38.39±0.89°C和38.95±1.09°C（P=0.02）。撲熱息痛組的平均溫度變化為0.65±0.17°C，雙氯芬酸組平均溫度變化為1.73±0.69°C（P<0.001）。

此次的研究[5]認為，顯示雙氯芬酸快速降低體溫的能力使該藥成為兒童發(fā)熱治療的一種合適選擇，尤其是那些危急條件。然而，其較短的半衰期可能會增加復發(fā)的可能性。

2021年，來自伊朗的一項研究顯示[6]，在1-6歲兒童身上進行：使用塊隨機化設計將兒童分為兩組，每組45人；第一組接受高劑量的對乙酰氨基酚栓劑，劑量為30mg/kg；第二組接受劑量為1mg/kg的雙氯芬酸栓劑。在給藥時以及一小時和三小時后使用數(shù)字溫度計測量患者的直腸溫度。

結果顯示給藥后0到3小時，雙氯芬酸組的溫度變化明顯大于對乙酰氨基酚組，兩組的降幅分別為1.76±0.95°C、1.26±0.49°C（P=0.019）。且年齡小的患者的退熱發(fā)生得更快。沒有觀察到嚴重的副作用。

研究[6]認為雙氯芬酸在退燒方面更有效的原因是藥物達到最大濃度的時間的不同，雙氯芬酸為1小時，對乙酰氨基酚為2小時以上。但這項研究[6]尚未評估幾個小時后的解熱效果。研究[5]分析，考慮半雙氯芬酸的半衰期（約80-120min）和對乙酰氨基酚（大約6-8h），可能在后續(xù)的幾個小時里，兩組發(fā)燒減少的程度情況相似。

對于高熱病例，尤其是有發(fā)熱風險或口腔不耐受的兒童，可以考慮使用直腸雙氯芬酸，但還需要進一步研究。然而，鑒于雙氯芬酸的半衰期較短，發(fā)熱很可能會復發(fā)，現(xiàn)在推薦在發(fā)熱期間使用雙氯芬酸栓劑還為時過早[6]。有必要對更大的人群進行類似的研究，以調(diào)查給藥后不同時間的溫度控制程度，以便更好地比較這兩種藥物的療效。

鑒于對乙酰氨基酚、布洛芬解熱效果相當且耐受性更好，目前國內(nèi)外的專家共識/指南[7-9]依然僅推薦選擇布洛芬和對乙酰氨基酚作為一線治療藥物，未提及雙氯芬酸。且首選口服用藥，不建議使用栓劑，除非因拒絕、吞咽困難、食欲低下或嘔吐而難以口服用藥[6-10]。

4、雙氯芬酸的不良反應

早期的分析顯示雙氯芬酸最常見的副作用有惡心、嘔吐和胃部不適等胃腸道癥狀，還可能會出現(xiàn)導致皮疹或頭暈等癥狀的過敏反應[11]。

2009年一項兒童雙氯芬酸不良反應的前瞻性觀察研究顯示，380名兒童與成人遭受類似類型的非嚴重不良反應。各不良反應的發(fā)生率（95%置信區(qū)間）分別為皮疹0.8%（0.016，2.3）；輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂0.5%（0.06，1.9）；栓劑的直腸刺激0.3%（0.009，1.9）；和腹瀉0.3%（0.007，1.5）。沒有嚴重不良事件被判斷為由雙氯芬酸引起，這意味著兒童中雙氯芬酸的嚴重不良反應發(fā)生率<0.8%[12]。

5、總結

現(xiàn)已有布洛芬、對乙酰氨基酚這兩種療效佳又相對安全的藥物，選擇雙氯芬酸鈉栓用于兒童（尤其是＜6月幼兒）退熱治療，有些“殺雞焉用牛刀”意味。且不符合2021年《醫(yī)師法》規(guī)定內(nèi)容：在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法實施治療。

綜上，目前臨床醫(yī)生應避免對發(fā)熱兒童使用雙氯芬酸鈉栓。

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