【導(dǎo)讀】黑色素瘤是一種高度侵襲性和免疫原性的皮膚癌，由于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），其常常會對免疫療法產(chǎn)生耐藥性。

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Vinburnine potentiates anti-PD1 immunotherapy in melanoma through IL-24 secretion via P38/MAPK/ATF3 signaling”，本研究闡明了長春布寧抑制黑色素瘤增殖的表型機制。長春布寧誘導(dǎo)活性氧（ROS）生成，導(dǎo)致 DNA 損傷，并隨后激活黑色素瘤細胞的凋亡級聯(lián)反應(yīng)。此外，長春布寧激活 P38/MAPK/ATF3 信號軸，從而促進白細胞介素 -24（IL-24）的分泌，增強 CD8+ T 細胞的功能，并調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，以利于抗腫瘤免疫。尤其是，長春布寧與抗 PD-1 抗體療法聯(lián)合使用會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，有效解決當前免疫療法的一些局限性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03521-5

研究背景

01

近年來，癌癥免疫療法已成為癌癥治療的關(guān)鍵策略，在黑色素瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效。免疫檢查點抑制劑（ICIs），尤其是抗 PD-1/PD-L1 抗體，通過阻斷腫瘤免疫逃逸機制并重新激活免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤細胞，在黑色素瘤治療中取得了突破性進展。然而，免疫療法的有效性仍受到諸多挑戰(zhàn)的限制。約 30% 至 40% 的患者對 PD-1 抑制劑的單藥治療無反應(yīng)，部分患者起初反應(yīng)良好，但隨著時間推移可能會產(chǎn)生獲得性耐藥，導(dǎo)致總體客觀緩解率仍不盡人意。腫瘤微環(huán)境（TME）具有免疫抑制特征，如 T 細胞耗竭、免疫抑制細胞的積聚、炎癥介質(zhì)水平升高以及代謝過程改變，這些都阻礙了 ICIs 在抗腫瘤反應(yīng)中的有效性。此外，黑色素瘤復(fù)雜的免疫逃逸機制也加劇了現(xiàn)有療法的局限性。因此，有效激活免疫系統(tǒng)以及提高對免疫檢查點抑制劑的治療反應(yīng)是該領(lǐng)域至關(guān)重要的研究重點和緊迫的挑戰(zhàn)。

Vin通過抑制增殖和侵襲性來減緩黑色素瘤的發(fā)展進程

02

為了全面探究長春布寧（Vin）在黑色素瘤進展中的作用，研究人員進行了體外和體內(nèi)實驗，以評估其對細胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤生長的影響。長春布寧是從夾竹桃屬植物中提取的一種含苯環(huán)的生物堿，臨床上廣泛用于治療缺血性中風(fēng)和其他腦血管疾病。CCK-8 檢測表明，長春布寧能顯著降低人黑色素瘤細胞系 A375、SK-MEL-28、SK-MEL-5 以及小鼠黑色素瘤細胞系 B16F10 的細胞活力，且呈劑量和時間依賴性。相反，即使在 20 微摩爾的高濃度下，長春布寧對正常人黑素細胞（PIG1）也沒有細胞毒性作用。集落形成實驗進一步證實了長春堿劑量依賴性地抑制了 SK-MEL-28、A375、SK-MEL-5 和 B16F10 細胞的集落形成能力。此外，傷口愈合和遷移侵襲實驗均表明長春布寧顯著抑制了 A375、SK-MEL-28 和 SK-MEL-5 細胞的遷移和侵襲。這些體外研究結(jié)果表明長春布寧能有效抑制黑色素瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，從而促使進一步探究其體內(nèi)抗腫瘤效果。研究表明長春布寧在體內(nèi)具有強大的抗腫瘤作用，且未引起明顯的全身毒性。綜上所述，這些結(jié)果表明長春布寧不僅能抑制腫瘤生長，還能通過重塑 TME 的免疫景觀來增強抗腫瘤免疫。

Vin抑制黑色素瘤的進展

結(jié)論

03

綜上，本研究結(jié)果表明，長春布寧是一種具有多方面抗腫瘤活性的化合物，它能誘導(dǎo)黑色素瘤細胞產(chǎn)生活性氧，從而導(dǎo)致細胞凋亡。此外，它還能激活 P38/MAPK/ATF3 信號通路，刺激黑色素瘤細胞分泌白細胞介素 -24，有助于重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并增強 CD8+ T 細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。尤其是，長春布寧與抗 PD-1 療法聯(lián)合使用顯示出協(xié)同效應(yīng)，這凸顯了其作為黑色素瘤治療新方法的潛力。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03521-5

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