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HER2和PD-L1為晚期胃癌精準(zhǔn)診療提供探索新方向

胃癌作為全球第五大癌癥相關(guān)死亡原因，其治療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難點(diǎn)與重點(diǎn)[1]。近年來，分子靶向治療與免疫治療的飛速發(fā)展，為晚期胃癌患者帶來了新的希望。在眾多分子靶點(diǎn)中，表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和程序性死亡配體1（PD-L1）以其關(guān)鍵的治療地位備受關(guān)注[2-4]。然而，目前關(guān)于這兩個(gè)靶點(diǎn)在晚期胃癌中的相關(guān)性、臨床及基因組特征以及預(yù)后差異的研究尚不充分。

2025年5月30日發(fā)表于

Frontiers in Immunology

研究方法

研究納入了2021年6月至2023年10月期間某醫(yī)院收治的390例病理診斷為晚期胃癌的患者，收集了患者的腫瘤組織和配對(duì)血液樣本。所有患者在樣本采集時(shí)均未接受包括抗HER2治療在內(nèi)的全身治療。該研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括未經(jīng)病理證實(shí)的胃癌病例、未提供組織或血液樣本的病例以及樣本的細(xì)胞塊含有少于20%的腫瘤細(xì)胞的病例。使用特定的DNA提取試劑盒分別從腫瘤組織和血液樣本中提取DNA，并進(jìn)行文庫(kù)構(gòu)建。利用Illumina NextSeq500平臺(tái)進(jìn)行測(cè)序。采用熒光原位雜交（FISH）方法對(duì)254例胃癌樣本進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增檢測(cè)，以確定HER2陽性標(biāo)準(zhǔn)。使用Dako 22C3pharmDx系統(tǒng)測(cè)定每位患者的PD-L1表達(dá)水平，以綜合陽性評(píng)分（CPS）≥1定義為PD-L1陽性，并基于既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析了CPS閾值為5、10和20時(shí)的臨床和分子特征。

研究結(jié)果

1 HER2擴(kuò)增檢測(cè)

采用FISH和NGS方法測(cè)定了254個(gè)胃癌的HER2擴(kuò)增狀態(tài)。其中，F(xiàn)ISH檢測(cè)到33個(gè)具有HER2擴(kuò)增的胃癌病例，而NGS檢測(cè)到32個(gè)擴(kuò)增拷貝大于2.0的胃癌病例。為了驗(yàn)證NGS檢測(cè)HER2擴(kuò)增的性能，將NGS的陽性閾值定義為2.5、3.0、4.0、5.0和6.0，并將結(jié)果與FISH作為參考進(jìn)行比較。當(dāng)NGS檢測(cè)HER2擴(kuò)增的陽性閾值設(shè)定為2.5時(shí)，與FISH檢測(cè)結(jié)果的一致性最高（99.6%），靈敏度達(dá)97.0%，特異性為100%。因此，當(dāng)閾值設(shè)為2.5拷貝時(shí)，NGS檢測(cè)HER2擴(kuò)增的結(jié)果與FISH高度一致，可作為后續(xù)NGS檢測(cè)HER2擴(kuò)增陽性的閾值。

2 HER2擴(kuò)增與TP53突變

所有參與者都成功完成了靶向測(cè)序。在胃癌病例中，突變率最高的10個(gè)基因是TP53（59%）、HER2（19%）、LRP1B（16%）、CDH1（14%）、ARID1A（13%）、PIK3CA（11%）、APC（9%）、ATM（7%）、KMT2C（6%）和PREX2（6%），它們可能在胃癌的生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。

研究者進(jìn)一步分析了HER2擴(kuò)增狀態(tài)與臨床和基因組特征之間的關(guān)聯(lián)。受試者診斷時(shí)的平均年齡為62.9歲，HER2擴(kuò)增組（拷貝數(shù)≥2.5）和非擴(kuò)增組（P=0.748）之間沒有顯著差異。同樣HER2擴(kuò)增狀態(tài)與性別之間沒有顯著相關(guān)性（P=0.067）。鑒于TP53的突變率最高，分析了HER2擴(kuò)增狀態(tài)和TP53之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示HER2擴(kuò)增組的TP53突變率顯著高于非擴(kuò)增組（P<0.01）。在NGS檢測(cè)到的HER2擴(kuò)增的其他陽性閾值中也觀察到了類似的結(jié)果。此外，HER2擴(kuò)增陽性和MSI-H似乎是相互排斥的（P=0.035），在HER2擴(kuò)增陽性（拷貝數(shù)≥2.5）患者中并未發(fā)現(xiàn)MSI-H病例。

基于HER2擴(kuò)增與TP53突變的關(guān)系，根據(jù)患者的狀態(tài)進(jìn)一步分類，并使用公共數(shù)據(jù)庫(kù)分析預(yù)后差異。與HER2擴(kuò)增陰性和TP53突變腫瘤患者相比，具有HER2擴(kuò)增和TP53突變的胃癌患者的總生存期（OS）顯著縮短（20.4個(gè)月 vs 54.04個(gè)月，P=0.03）。然而，中位DFS沒有差異（33.61個(gè)月 vs 44.91個(gè)月，P=0.83）。此外，在HER2擴(kuò)增陰性的胃癌患者中，與沒有TP53突變的患者相比，TP53突變患者的中位OS顯著更高（54.04個(gè)月 vs 25.59個(gè)月，P=0.02）。同樣，中位DFS沒有差異（44.91個(gè)月 vs 40.6個(gè)月，P=0.61）。

3 HER2擴(kuò)增與PD-L1表達(dá)

考慮到PD-L1表達(dá)在晚期胃癌中的重要性，探索了CPS評(píng)分閾值為1、5、10和20時(shí)與PD-L1表達(dá)相關(guān)的獨(dú)特臨床特征和基因組特征。無論P(yáng)D-L1的陽性閾值如何，HER2擴(kuò)增和PD-L1表達(dá)均無顯著相關(guān)性。但總體而言，與陰性組相比，HER2擴(kuò)增陽性與PD-L1陽性表達(dá)比例較低相關(guān)[33.9%（n=117） vs 20.0%（n=9），P=0.088]，且在閾值為5時(shí)觀察到最明顯的差異。

4 PD-L1表達(dá)與臨床分子特征

在CPS閾值為5、10和20時(shí)，PD-L1陽性與較高比例的高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）狀態(tài)和MSI-H相關(guān)（P＜0.05）。且在不同PD-L1表達(dá)水平下，腫瘤信號(hào)通路相關(guān)基因的突變特征存在差異，如在CPS閾值為5時(shí)，PD-L1陽性表達(dá)與染色質(zhì)修飾、組蛋白修飾、PI3K信號(hào)通路等相關(guān)的基因突變率升高有關(guān)，這些通路可能影響免疫治療反應(yīng)，為免疫治療的患者分層提供潛在的分子依據(jù)。

研究結(jié)論

本研究深入剖析了HER2和PD-L1在晚期胃癌中的分子特征及其與臨床預(yù)后的關(guān)系，為胃癌的精準(zhǔn)治療提供了寶貴的數(shù)據(jù)支持。其成果不僅有助于優(yōu)化HER2和PD-L1檢測(cè)方法，還為聯(lián)合靶向治療和免疫治療的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。通過深入了解胃癌的分子圖譜，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌患者的個(gè)體化治療，提高效果治療，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。同時(shí)，該研究也為未來胃癌治療策略的制定和優(yōu)化指明了方向，為深入探索胃癌的分子機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。

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[5]Yao J, Sun Q, Wu H, et al. Decoding the molecular landscape: HER2 and PD-L1 in advanced gastric cancer. Front Immunol. 2025;16:1567308. Published 2025 May 30.

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