撰文|阿童木

酒精性肝?。ˋLD）是全球最常見的慢性肝病之一，其譜系涵蓋酒精性脂肪肝、酒精性肝炎直至肝硬化和肝細(xì)胞癌，長期過量飲酒是ALD的核心病因【1】。世界衛(wèi)生組織估計，每年超過200萬人死于酒精相關(guān)疾病，其中相當(dāng)比例的病例是由ALD所導(dǎo)致的。這一疾病不僅嚴(yán)重危害健康，還造成沉重的社會與經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。雖然“戒酒”被認(rèn)為是最有效的干預(yù)措施，但患者依從性差、復(fù)飲率高，使得單一策略難以阻止疾病進展。目前ALD的治療仍無特異性獲批藥物，是臨床和機制研究中亟待解決的難題。

近年來，大量研究揭示了ALD與“腸道–肝臟軸”間的密切關(guān)聯(lián)性【2】。酒精攝入會破壞腸道菌群平衡，削弱有益菌并增加條件致病菌，同時損害腸上皮屏障，導(dǎo)致腸道通透性升高。屏障功能失調(diào)使細(xì)菌及其產(chǎn)物跨越黏膜進入門靜脈，觸發(fā)肝臟炎癥與纖維化；這不僅驅(qū)動酒精性肝炎和肝硬化進展，還形成菌群失衡與免疫紊亂的惡性循環(huán)【3】。因此，恢復(fù)腸屏障完整性和黏膜免疫穩(wěn)態(tài)，可能成為治療ALD的重要突破口。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Bernd Schnabl實驗室和Michael Karin實驗室等合作在

Nature

mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity

研究首先分析了酒精使用障礙（AUD）患者十二指腸組織以及乙醇喂養(yǎng)小鼠的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)毒蕈堿乙酰膽堿受體M4亞型mAChR4及相關(guān)信號通路（包括膽堿能、PI3K、肌動蛋白細(xì)胞骨架等）在腸上皮中顯著下調(diào)，尤其在杯狀細(xì)胞中最為突出。功能富集提示，膽堿能受體、細(xì)胞骨架重塑及液相內(nèi)吞等與GAP形成密切相關(guān)的通路同時下調(diào)。形態(tài)學(xué)與功能驗證進一步發(fā)現(xiàn)，慢性酒精暴露小鼠小腸的GAP數(shù)量明顯減少，與ALT水平升高及肝臟病理損傷程度呈相關(guān)性。這表明，酒精可直接抑制mAChR4并關(guān)閉GAP，從而削弱了黏膜對腔內(nèi)抗原的采樣能力。

作者進一步探究了相關(guān)的上游調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)IL-6和IL6ST（gp130）激活能夠上調(diào)mAChR4和PI3K相關(guān)基因，并促進類器官和在體小腸環(huán)中GAP的形成。該效應(yīng)被mAChR4拮抗劑 托吡卡胺（tropicamide）阻斷，表明其依賴于mAChR4。體內(nèi)實驗同樣發(fā)現(xiàn)，IL-6或IL6ST激動劑可增強GAP，而酒精通過激活MAPK信號抑制mAChR4，關(guān)閉GAP。IEC特異性激活gp130的小鼠模型中，GAP數(shù)量顯著增加，杯狀細(xì)胞mAChR4表達上升，并表現(xiàn)出對酒精誘導(dǎo)肝損傷的抵抗，包括ALT下降、脂肪變性和炎癥減輕，同時腸道菌群組成改善。這一系列證據(jù)明確了gp130-mAChR4-GAP信號對酒精誘導(dǎo)肝損傷的調(diào)控作用。

繼續(xù)探究免疫學(xué)層面的下游效應(yīng)后，作者發(fā)現(xiàn)慢性酒精攝入減少了小腸中IL-23陽性抗原呈遞細(xì)胞、ILC3群體和IL-22水平，導(dǎo)致抗菌蛋白REG3B和REG3G下降，細(xì)菌入侵增加。而gp130激活則維持了這些免疫成分，保持黏膜抗菌屏障功能，減少細(xì)菌跨屏障移位。更為關(guān)鍵的是，在gp130激活背景下特異性敲除杯狀細(xì)胞mAChR4，小鼠喪失了上述保護效應(yīng)，肝損傷再次加重，GAP關(guān)閉，下游IL-22和REG3表達下降，直接證明了杯狀細(xì)胞mAChR4在下游抗菌防御中的必要性。此外，IL6ST誘導(dǎo)的肝保護作用也依賴于mAChR4和GAP的形成。

接下來，作者利用藥理學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)雙重策略，驗證了mAChR4作為藥物靶點的可行性。mAChR4的正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑VU0467154能夠恢復(fù)酒精喂養(yǎng)小鼠的GAP形成，提升ILC3與Treg數(shù)量，增強REG3表達，減少細(xì)菌入侵，顯著減輕肝臟損傷。與此同時，研究構(gòu)建了表達可被化學(xué)配體DCZ特異激活的人源mAChR4變體的小鼠模型。在該背景下，DCZ選擇性激活杯狀細(xì)胞mAChR4，顯著恢復(fù)GAP和抗菌免疫，改善酒精誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和炎癥纖維化。這些結(jié)果從不同角度證明了mAChR4–GAP軸在保護肝臟中的核心作用和藥物靶點潛力。

鑒于mAChR4–GAP信號在酒精性肝病中的關(guān)鍵作用，研究進一步探討了其在代謝相關(guān)性脂肪性肝病模型中的適用性。在西方飲食喂養(yǎng)的小鼠中，杯狀細(xì)胞特異性缺失mAChR4加重了肥胖、脂肪變性和纖維化；而激活mAChR4則降低體重，緩解肝臟損傷。這表明mAChR4–GAP信號不僅是酒精性肝病的關(guān)鍵影響因素，也可能是更廣泛的代謝炎癥性肝病治療靶點。

綜上，本研究揭示了酒精通過抑制杯狀細(xì)胞mAChR4，關(guān)閉GAP并阻斷抗原采樣與免疫激活，導(dǎo)致ILC3–IL-22–REG3抗菌通路崩解，細(xì)菌跨越腸屏障入侵肝臟，加重炎癥與損傷。通過恢復(fù)mAChR4信號（包括上游gp130激活、藥理學(xué)PAM或化學(xué)遺傳學(xué)激活），可重啟GAP和抗菌免疫，保護肝臟免受酒精及代謝應(yīng)激的損害。這一發(fā)現(xiàn)將神經(jīng)、上皮和免疫三方面聯(lián)系在一起，揭示了“腸道–肝臟軸”的新型調(diào)控模式，未來mAChR4–GAP信號有望成為治療酒精性肝病為代表的代謝性肝病的新靶標(biāo)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09395-z

制版人： 十一

參考文獻

1. Lee, B. P., Vittinghoff, E., Dodge, J. L., Cullaro, G. & Terrault, N. A. National trends and long-term outcomes of liver transplant for alcohol-associated liver disease in the United States.JAMA Intern. Med.179, 340–348 (2019).

2. aya Tonetti, F. et al. Gut–liver axis: recent concepts in pathophysiology in alcohol-associated liver disease.Hepatology, 80(6):p 1342-1371 (2024).

3. Bruellman, R. & Llorente, C. A perspective of intestinal immune-microbiome interactions in alcohol-associated liver disease.Int. J. Biol. Sci.17, 307–327 (2021).

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