8月29日-9月1日，2025年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC 2025）在西班牙馬德里盛大召開。在本屆ESC會議上，武漢大學(xué)人民醫(yī)院陳靜教授發(fā)表的一篇題為“Complement C4a modulates inflammatory response and autophagy after myocardial infarction by regulating PF4 expression: mechanisms and therapeutic potential”（補(bǔ)體C4a通過調(diào)節(jié)PF4表達(dá)調(diào)節(jié)心肌梗死后的炎癥反應(yīng)和自噬：機(jī)制和治療潛力）的研究，為 C4 激活的病理生理機(jī)制提供了新的見解，并突出了 PF4 作為關(guān)鍵的下游效應(yīng)物的重要性。下面一起來聆聽 ESC?中國心聲，感受心臟病學(xué)發(fā)展與創(chuàng)新魅力之光！

研究背景

急性心肌梗死（AMI）仍是全球重大健康負(fù)擔(dān)，其年發(fā)病率已超過300萬例。心肌梗死后炎癥級聯(lián)反應(yīng)呈現(xiàn)動態(tài)演變過程：初始超急性爆發(fā)期、局部免疫激活期和后續(xù)慢性低度炎癥期。雖然適度炎癥調(diào)控有助于心肌修復(fù)，但過度或持續(xù)時間過長的炎癥反應(yīng)與不良重構(gòu)及臨床預(yù)后顯著相關(guān)。大范圍心肌梗死會引發(fā)劇烈的急性炎癥反應(yīng)，顯著增加心衰風(fēng)險。最新證據(jù)表明，針對此類患者實施精準(zhǔn)時序的抗炎干預(yù)可能產(chǎn)生顯著益處。

臨床前模型和隊列分析一致顯示，補(bǔ)體激活產(chǎn)物（C3a、C5a）與梗死面積、系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物及不良室壁重構(gòu)指標(biāo)呈劑量依賴性相關(guān)。然而III期臨床試驗卻揭示治療悖論：盡管存在生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)，C3抑制劑和C5a受體拮抗劑均未實現(xiàn)持續(xù)血流動力學(xué)改善。炎癥靶向治療同樣面臨矛盾：在嚙齒類心肌梗死模型中，TNF-α/IL-6抑制劑可減輕纖維化，但人類臨床試驗顯示中性效應(yīng)（ENTRACE研究）及亞組分析中心血管死亡率上升（CANTOS亞組）。炎癥抑制的雙向效應(yīng)更揭示：心肌壁破裂風(fēng)險增加2.3倍， 系統(tǒng)性感染發(fā)生率上升37%。因此，深入解析炎癥動態(tài)機(jī)制將推動更精準(zhǔn)有效的抗炎干預(yù)策略發(fā)展，在減輕免疫抑制的同時優(yōu)化心臟保護(hù)。

本研究通過高通量篩選、遺傳關(guān)聯(lián)分析和臨床隊列驗證的整合方法，首次證實C4a系統(tǒng)激活與心肌梗死嚴(yán)重程度存在顯著正相關(guān)（超越其他炎癥因子）。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)揭示：C4a通過調(diào)控STAT2信號通路，激活下游介質(zhì)血小板因子4（PF4），進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌自噬。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w內(nèi)/體外實驗驗證，我們首次揭示C4a-STAT2-PF4調(diào)節(jié)軸，該發(fā)現(xiàn)為心肌梗死過度炎癥反應(yīng)提供了新型靶向治療策略。

研究簡介

我們利用英國生物樣本庫的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了 COX 多變量分析和全基因組孟德爾隨機(jī)化分析，確定了C4 系統(tǒng)的激活與心肌梗死及心肌梗死后的心力衰竭之間存在獨特且顯著的正相關(guān)關(guān)系?？紤]到血液中的 C4a 主要反映了 C4 的激活情況，進(jìn)一步來自亞洲人群隊列中376 例急性心肌梗死病例的臨床血液樣本顯示，急性心肌梗死患者的血清中 C4a 水平升高，尤其是在大面積心肌梗死患者中表現(xiàn)尤為明顯（圖 1）。

圖1 不同心肌梗死人群中補(bǔ)體 C4 系統(tǒng)的激活情況

在低氧條件下，C4a 的表達(dá)僅在心肌細(xì)胞中顯著增加，而在成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中未觀察到變化。C4a 的下調(diào)顯著抑制心肌細(xì)胞自噬，并對其他細(xì)胞死亡模型沒有影響，同時C4a 基因沉默可改善心梗后心衰，C4a過表達(dá)則產(chǎn)生相反結(jié)果（圖 2）。

圖2 心肌梗死后補(bǔ)體 C4a 對心肌細(xì)胞自噬與炎癥的調(diào)控作用

高通量測序發(fā)現(xiàn)，PF4 是心肌細(xì)胞中 C4a 的特定下游基因，并且STAT2 是心肌細(xì)胞內(nèi) PF4 啟動子區(qū)域的潛在結(jié)合位點。進(jìn)行PF4和STAT2的補(bǔ)救實驗，進(jìn)一步證實了STAT2 可能直接調(diào)控心肌細(xì)胞內(nèi)C4a介導(dǎo)的PF4表達(dá)，并進(jìn)一步影響下游的炎癥細(xì)胞因子和自噬蛋白（圖 3）。

圖3 補(bǔ)體C4a通過STAT2調(diào)控PF4發(fā)揮作用

研究結(jié)論

?臨床和遺傳學(xué)驗證：通過多民族隊列（中國急性心肌梗死患者和英國生物樣本庫數(shù)據(jù)），我們發(fā)現(xiàn) C4a 激活與急性心肌梗死后不良預(yù)后獨特相關(guān)。血清 C4a 水平升高與心力衰竭風(fēng)險顯著相關(guān)，孟德爾隨機(jī)化分析表明存在因果關(guān)系。

?機(jī)制洞察：心肌細(xì)胞（而非成纖維細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）中缺氧誘導(dǎo)的 C4a 過表達(dá)通過 STAT2 失活抑制 PF4表達(dá)從而驅(qū)動自噬和炎癥。體內(nèi)外的挽救實驗證實，恢復(fù) PF4 可減輕心臟功能障礙和纖維化。

?治療潛力：該研究為 C4 激活的病理生理機(jī)制提供了新的見解，并突出了 PF4 作為關(guān)鍵的下游效應(yīng)物的重要性。C4a-STAT2-PF4 軸為調(diào)節(jié)急性心肌梗死后炎癥同時保留修復(fù)過程提供了精準(zhǔn)靶點，解決了廣譜抗炎療法的局限性。

專家簡介

楊靜教授

?科室及職務(wù)

?武漢大學(xué)人民醫(yī)院 心血管急重癥中心主任、胸痛科主任、心臟重癥監(jiān)護(hù)室主任

?主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，美國喬治亞理工大學(xué)訪問學(xué)者

?診療專長

?冠脈造影術(shù)和支架植入術(shù)；心臟輔助裝置的管理；瓣膜性疾病介入治療

?學(xué)術(shù)任職與榮譽

?美國心臟病學(xué)會會員（FACC）；

?日本循環(huán)學(xué)會會員（FJCS）

?國家衛(wèi)健委冠脈介入培訓(xùn)導(dǎo)師

?中華醫(yī)學(xué)會心血管分會胸痛與心肌梗死學(xué)組副組長

?中國醫(yī)師學(xué)會心臟重癥專業(yè)委員會委員

?中國醫(yī)師學(xué)會全科醫(yī)師心血管診療能力提升委員會委員

?亞洲心臟學(xué)會結(jié)構(gòu)性心臟病委員會理事

?《ESC cardiovascular中文版》編委

?中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）通訊編委

?國家自然科學(xué)基金初審專家

?湖北省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會青年學(xué)組組長

?湖北省微循環(huán)學(xué)會心血管專業(yè)委員會 副主任委員

?湖北省衛(wèi)生健康委員會暴發(fā)性心肌炎質(zhì)量控制中心 副主任委員

?湖北省衛(wèi)生健康委員會“終末期心力衰竭疾病管理技術(shù)協(xié)作組” 副主任委員

?湖北省醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會常務(wù)委員

?武漢市中青年骨干人才

?科研成果

?主持國家科技重大專項青年科學(xué)家子課題，主持國家自然科學(xué)基金項目3項，主持多項教育部及省級科研項目；入選武漢市中青年骨干人才；BMJ、Nature communication、 Communications Biology 、ESC HF雜志審稿人，研究成果以第一作者和通訊作者在EUROPEAN HEART JOURNAL等期刊發(fā)表SCI論文40余 篇，其中部分研究被Nature Reviews Cardiology、Cardiovasc Res、Arterioscler Thromb Vasc Biol 等期刊引用。獲得2022年度 European Heart Journal最佳結(jié)構(gòu)病例獎。第一完成人完成中國首部共識《急性心肌梗塞合并心源性休克專家共識》和《青年急性心肌梗死診斷和治療專家建議》

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