羰基化學(xué)是有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支，利用傳統(tǒng)熱催化策略，羰基化合物不對(duì)稱催化轉(zhuǎn)化的發(fā)展已較為成熟。

在光照條件下，羰基化合物受激發(fā)到達(dá)單重態(tài) S1，經(jīng)歷系間竄越（ISC，Intersystem Crossing）后變?yōu)榧ぐl(fā)三重態(tài) T1，展現(xiàn)出與基態(tài)截然不同的反應(yīng)性和選擇性，可以發(fā)生一些熱催化條件下難以發(fā)生或不能發(fā)生的不對(duì)稱反應(yīng)，但這方面的研究較少，進(jìn)展十分緩慢，主要原因是反應(yīng)過程涉及高活性的中間體，背景反應(yīng)強(qiáng)，立體選擇性控制極具挑戰(zhàn)性。

圖 | 曹偉地（來源：曹偉地）

近幾年，四川大學(xué)曹偉地教授和團(tuán)隊(duì)主要致力于光介導(dǎo)的手性 Lewis 酸催化研究。前期，他們利用單一手性 Lewis 酸催化，通過光介導(dǎo) Norrish II 型氫原子轉(zhuǎn)移策略活化芐位 C-H 鍵，實(shí)現(xiàn)了鄰?fù)榛枷阃牟粚?duì)稱光烯醇化/Mannich 反應(yīng) [1]。在擴(kuò)展底物時(shí)發(fā)現(xiàn)苯并四元環(huán)酮（即苯并環(huán)丁烯酮）并未發(fā)生光烯醇化，而是發(fā)生了 Norrish I 型反應(yīng)，生成了鄰甲亞基聯(lián)烯酮中間體，隨后與亞胺反應(yīng)生成苯并氮雜六元環(huán)化合物，但立體選擇性不高。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)引起了他們極大的興趣，通過查閱文獻(xiàn)得知，苯并環(huán)丁烯酮的 C-C 鍵斷裂和重組是構(gòu)建環(huán)狀化合物的重要方法。然而，由于其 C-C 鍵鍵能較高，傳統(tǒng)方法通常是在高溫下使用貴金屬活化，且在金屬發(fā)生 C-C 鍵氧化加成過程中，由于 C1-C2 鍵氧化加成得到的芳基金屬物種穩(wěn)定性高于 C1-C8 鍵氧化加成得到的芐基金屬物種，所以主要是發(fā)生 C1-C2 鍵活化，C1-C8 鍵活化研究較少。

因此，他們決定深入研究該課題，希望通過光催化策略實(shí)現(xiàn)苯并環(huán)丁烯酮在溫和條件下的區(qū)域?qū)Ｒ恍?C1-C8 鍵活化轉(zhuǎn)化。

在近期的一項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了苯并環(huán)丁烯酮與亞胺的區(qū)域?qū)Ｒ恍?C1-C8 鍵活化/不對(duì)稱氮雜-[4+2] 環(huán)加成反應(yīng)。

該成果的一個(gè)重要特點(diǎn)是通過光介導(dǎo)的單一手性 Lewis 酸催化 Norrish I 型反應(yīng)，基于 C1(sp2)-C2(sp2)與 C1(sp2)-C8(sp3) 的鍵能和生成中間體的穩(wěn)定性不同，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域?qū)Ｒ恍?C1-C8 鍵活化。作為一類重要的 4C 合成子，苯并環(huán)丁烯酮在天然產(chǎn)物全合成中有廣泛應(yīng)用。利用該團(tuán)隊(duì)發(fā)展的光催化策略，可以一步高效合成小檗堿家族化合物。該方法還被成功用于苯并環(huán)丁烯酮與醛的不對(duì)稱 [4+2] 環(huán)加成反應(yīng)，為具有重要用途的手性 3,4-二氫異香豆素類天然產(chǎn)物的合成提供了新方法 [2]。

隨后，他們通過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，控制實(shí)驗(yàn)以及密度泛函理論計(jì)算等，提出了合理的反應(yīng)機(jī)理和立體控制模型最終完成了整個(gè)研究。

日前，相關(guān)論文以《光介導(dǎo)苯基環(huán)丁烯酮區(qū)域?qū)Ｒ恍?C-C 鍵活化/[4+2]-環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建異喹啉酮衍生物》（Aza-[4+2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage）為題發(fā)在Nature Communications[3]，楊良坤是第一作者，曹偉地和馮小明是通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature Communications）

在研究過程中，有一件事情讓曹偉地感受頗深。那是在學(xué)生（論文第一作者）畢業(yè)前三個(gè)月，關(guān)系到他能否按時(shí)畢業(yè)的論文還在投稿當(dāng)中，而該研究工作還有待完善。與他同屆的其他同學(xué)都已達(dá)到學(xué)校規(guī)定的畢業(yè)要求，該同學(xué)在一定程度上受到了影響，極度希望自己也能按時(shí)畢業(yè)。

隨著答辯時(shí)間的臨近，該同學(xué)的心理壓力越來越大，甚至晚上難以入眠。2024 年 4 月 13 日，該同學(xué)向曹偉地提出將“半成品”工作修改后直接投稿。團(tuán)隊(duì)馮小明老師了解這個(gè)情況后，向該同學(xué)表達(dá)了他的看法：“要對(duì)自己的研究工作有信心，根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)和判斷，你在投的論文肯定能在答辯前接收，不會(huì)影響按時(shí)畢業(yè)。而且，博士幾年讀下來沒能實(shí)現(xiàn)當(dāng)初定下的目標(biāo)甘心嗎？”

這句話深深觸動(dòng)了該同學(xué)。在此后的幾個(gè)月里，該同學(xué)重振旗鼓，每天都與之前一樣甚至是更高強(qiáng)度地做實(shí)驗(yàn)，終于在按時(shí)畢業(yè)前一個(gè)禮拜將所有實(shí)驗(yàn)全部完成。后來他說，“雖然畢業(yè)過程很匆忙，但這段時(shí)光對(duì)他來說彌足珍貴，完成了對(duì)自己的承諾，實(shí)現(xiàn)了當(dāng)初定下的目標(biāo)。”這個(gè)事情讓曹偉地深深領(lǐng)悟到了老一輩科學(xué)家的科學(xué)精神和育人理念，學(xué)生不服輸?shù)母蓜乓补奈柚軅サ卦谠擃I(lǐng)域繼續(xù)拼搏和前進(jìn)。

基于該研究工作，后續(xù)他們將發(fā)展苯并環(huán)丁烯酮參與的其他不對(duì)稱開環(huán)/環(huán)化反應(yīng)研究，合成更多具有重要用途的手性碳環(huán)、雜環(huán)化合物，特別在手性天然產(chǎn)物和藥物分子的合成。

此外，他們將利用光介導(dǎo)手性 Lewis 酸催化策略，期望在溫和條件下，發(fā)掘更多羰基化合物的不對(duì)稱光催化轉(zhuǎn)化，拓展羰基化學(xué)的研究和應(yīng)用范圍。

曹偉地補(bǔ)充稱，自己進(jìn)入光催化領(lǐng)域純屬一個(gè)偶然，也是科學(xué)研究中的“順其自然”。2018 年剛回國(guó)時(shí)，基于對(duì)有機(jī)硅化學(xué)的了解，發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅化合物盡管用途很廣，但與其它雜原子化學(xué)領(lǐng)域相比，該方面研究屬于比較小眾的研究方向，尤其在不對(duì)稱有機(jī)硅化學(xué)方面，國(guó)內(nèi)外的研究小組很少。

鑒于此，曹偉地主要在不對(duì)稱有機(jī)硅化學(xué)方面開展研究。通過熱催化方法合成手性有機(jī)硅化合物 [4]，并通過生物活性測(cè)試，試圖發(fā)現(xiàn)一些具有藥物活性的手性分子。隨著研究的進(jìn)行和對(duì)有機(jī)硅化合物的進(jìn)一步了解，發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅試劑相比于母體具有較低的氧化電勢(shì)，在光催化反應(yīng)中常被用作自由基前體。于是，他將不對(duì)稱有機(jī)硅化學(xué)和光催化結(jié)合起來，發(fā)展有機(jī)硅試劑參與的光介導(dǎo)不對(duì)稱催化反應(yīng)，并于 2022 年完成了他們?cè)谠撗芯款I(lǐng)域的第一個(gè)研究工作：烷基硅試劑作為自由基前體對(duì)酮的不對(duì)稱烷基化反應(yīng) [5]，次年他們又實(shí)現(xiàn)了烷基硅試劑與亞胺的首例不對(duì)稱α-硅基 C-H 烷基化反應(yīng) [6]。

這些研究結(jié)果，給了他們很大鼓舞也促使他們將光介導(dǎo)的手性 Lewis 酸催化策略應(yīng)用到更多的不對(duì)稱反應(yīng)中。利用該策略，先后實(shí)現(xiàn)了多類傳統(tǒng)熱催化難以實(shí)現(xiàn)的挑戰(zhàn)性反應(yīng)或不對(duì)稱催化新反應(yīng)，如利用單一手性 Lewis 酸催化，實(shí)現(xiàn)了光介導(dǎo)苯并環(huán)丁烯酮與醛、亞胺的不對(duì)稱開環(huán)/環(huán)加成反應(yīng) [2,3]，鄰?fù)榛枷阃c亞胺的不對(duì)稱烷基化反應(yīng) [1]，吲哚衍生物與簡(jiǎn)單烯烴的不對(duì)稱去芳構(gòu)化 [2+2] 環(huán)加成/重排串聯(lián)反應(yīng) [7]，無還原劑參與的不對(duì)稱 Reformatsky 反應(yīng) [8]。此外，他們還利用廉價(jià)光催化劑與手性 Lewis 酸協(xié)同催化體系，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單烷烴作為自由基前體的不對(duì)稱 Giese 反應(yīng) [9]。

鑒于他們?cè)谠擃I(lǐng)域的貢獻(xiàn)，受ChemCatChem雜志邀請(qǐng)，他們分別撰寫了關(guān)于光催化羰基化合物轉(zhuǎn)化為手性醇和有機(jī)硅試劑在光催化不對(duì)稱反應(yīng)中的應(yīng)用的綜述論文 [10]。

在未來的研究中，他們將利用光介導(dǎo)的手性 Lewis 酸催化策略，希望發(fā)展更多、更有用的不對(duì)稱催化新反應(yīng)和新方法，使手性藥物、天然產(chǎn)物等生物活性分子的合成更加簡(jiǎn)單、綠色、精準(zhǔn)和高效。

參考資料：

1.Chem. Sci.2022, 13, 8576

2.CCS Chem.2025, 7, 573

3.Yang, L., Li, S., Ning, L. et al. Aza-[4?+?2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage.Nat Commun15, 10866 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55110-3

4.Chem. Sci.2021, 12, 7498; 2023, 14, 8315

5.J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 22140

6.Chem. Sci.2023, 14, 4516

7.J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 23457

8.Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202500756

9.ACS Catal.2024, 14, 12031

10.ChemCatChem2023, 15, e202300893; 2024, 16, e202400385

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍