7月中旬，山東青島東海岸的海水浴場遭遇滸苔侵襲，大片綠苔漂浮于海面，散發(fā)異味，不少外地游客只能遠(yuǎn)遠(yuǎn)看海，不愿靠近。

南極褐藻是滸苔的“遠(yuǎn)房親戚”。海水浴場數(shù)十公里外的青島西海岸，青島國信制藥有限公司（以下簡稱“國信制藥”）正開展候選藥物BG136臨床試驗(yàn)，這款候選藥物就是由南極褐藻的活性成分研發(fā)而來。國信制藥副總裁陳陽生告訴《中國新聞周刊》，若該候選藥物順利通過臨床試驗(yàn)并上市，或?yàn)榘┌Y治療帶來轉(zhuǎn)機(jī)。

海洋，可能蘊(yùn)藏著更多絕癥的解藥。目前，大多數(shù)藥物的來源可追溯至陸地生物。海洋覆蓋地球71％的表面積，擁有更龐大的基因庫，與陸地相比，海洋環(huán)境更為極端，生物演化出更多樣的活性化合物，是創(chuàng)新藥的重要來源。

圖/視覺中國

大約60年前，科學(xué)家開始將藥物研發(fā)的目光投向海洋。目前，全球已有40多種海洋藥物及衍生產(chǎn)品獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，150多種化合物正處于臨床試驗(yàn)或臨床前階段。據(jù)估計，至少90％的海洋微生物尚未被發(fā)現(xiàn)，這些生物蘊(yùn)含著巨大的藥物開發(fā)潛力。

日前召開的中央財經(jīng)委員會會議提出，要做強(qiáng)做優(yōu)做大海洋產(chǎn)業(yè)，發(fā)展海洋生物醫(yī)藥。中國海岸線長達(dá)18000公里，全國沿海多地正加快相關(guān)產(chǎn)業(yè)布局，然而，和其他藥物相比，海洋藥物由于起步較晚、研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不足，在資源獲取與成果轉(zhuǎn)化等環(huán)節(jié)面臨更多挑戰(zhàn)。

“突破重大疾病治療的瓶頸”

深海是地球上最嚴(yán)酷的環(huán)境之一，這里壓力高達(dá)110兆帕，溫度只有2℃—4℃，常年黑暗，還伴隨高鹽、缺氧等極端條件。為了在這種環(huán)境中生存，深海微生物演化出獨(dú)特的機(jī)制，比如嗜壓菌會調(diào)整細(xì)胞膜的分子結(jié)構(gòu)，分泌的酶在高壓下仍具備高效的活性，這在藥物合成中具有不可替代的價值。

海洋生物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)往往結(jié)構(gòu)獨(dú)特、功能多樣。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)院院長、海洋藥物融創(chuàng)中心主任林厚文對《中國新聞周刊》介紹，深海環(huán)境中生存競爭異常激烈，微生物為爭奪有限資源，會產(chǎn)生強(qiáng)效的抗菌、抗病毒甚至對細(xì)胞造成損傷的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物為新藥研發(fā)提供了大量候選分子。

中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院黨委副書記、青島海洋生物醫(yī)藥研究院（以下簡稱“海藥院”）執(zhí)行院長張棟華向《中國新聞周刊》介紹，目前，全球已在海洋生物中發(fā)現(xiàn)4萬多個化合物，其中大約60％滿足“類藥五原則”，即具備成為藥物的可能性。海洋生物資源占地球生物總量的近九成，而且，重要海洋天然產(chǎn)物的成藥潛力是陸生生物的5倍，具備巨大的醫(yī)藥開發(fā)空間。

“海洋藥物的核心價值在于突破重大疾病治療的瓶頸?！绷趾裎慕榻B，過去五年，全球進(jìn)入臨床階段的海洋藥物中，超過一半用于腫瘤治療，并且在治療神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病方面也展現(xiàn)出巨大潛力。

據(jù)美國國立癌癥研究所統(tǒng)計，具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物約占全部海洋天然產(chǎn)物的1％，在陸地天然產(chǎn)物中，這一比例僅為0.01％。據(jù)智研產(chǎn)業(yè)研究院統(tǒng)計，2023年中國海洋藥物和生物制品業(yè)產(chǎn)業(yè)規(guī)模已增至739億元。張棟華介紹，海洋產(chǎn)業(yè)的15個主要門類中，海洋生物醫(yī)藥是最具潛力的海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一，產(chǎn)業(yè)增加值增長迅猛，成為一個少有的“國家有需求、地方有動力、科研機(jī)構(gòu)高度關(guān)注”的領(lǐng)域。

早在20世紀(jì)80年代，海洋藥物研究就被正式納入國家科技發(fā)展規(guī)劃。中國第一款現(xiàn)代海洋藥物也誕生于這一時期。當(dāng)時，在煙臺水產(chǎn)學(xué)校工作的管華詩發(fā)現(xiàn)，海帶提碘后的副產(chǎn)物海藻酸鈉，經(jīng)過改性后表現(xiàn)出良好的溶解性。于是，他想到，能否用它來溶解血栓。這一簡單的想法，加上一些偶然與運(yùn)氣，便催生出了藻酸雙酯鈉（PSS）。在藥品相對緊缺的年代，這一藥物迅速成為治療心腦血管疾病的常用藥。

管華詩之后歷任中國海洋大學(xué)教授、校長，1995年當(dāng)選中國工程院院士。在中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的基礎(chǔ)上，他先后成立了國家海洋藥物工程技術(shù)研究中心和海藥院，并在2016年發(fā)起“藍(lán)色藥庫”計劃，聚焦海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)和海洋生物資源利用。

“十二五”和“十三五”期間，多份文件提出加快推進(jìn)海洋醫(yī)藥與生物制品的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用?！八{(lán)色藥庫”入選2024年全國十大海洋科技研究前沿?zé)狳c(diǎn)。

目前，全球已上市的近20種海洋創(chuàng)新藥物中，有兩種由中國自主研發(fā)，而僅“藍(lán)色藥庫”計劃就正推進(jìn)40余個海洋藥物項目。在不少業(yè)內(nèi)人士看來，中國在海洋藥物領(lǐng)域的起步時間與國際相差不大，有望像新能源汽車產(chǎn)業(yè)一樣，在關(guān)鍵技術(shù)上“彎道超車”。

資源之困

鱟（hòu）是一種海洋生物，有特殊的藍(lán)色血液，其中的阿米巴樣細(xì)胞遇到細(xì)菌會迅速凝固。由鱟血提取的試劑被廣泛用于毒素檢測和藥物研發(fā)。隨著數(shù)量銳減，鱟已被列為國家二級保護(hù)野生動物，鱟試劑供應(yīng)也日趨緊張，影響多款藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)程。

鱟 圖/視覺中國

這是制約海洋藥物發(fā)展的一個縮影。林厚文介紹，海洋藥物研發(fā)風(fēng)險高、投入大、周期長，其中資源獲取是首要難點(diǎn)，也是海洋生物醫(yī)藥的特殊卡點(diǎn)。

全球范圍內(nèi)，已上市的海洋藥物主要來源于海洋動植物。廈門醫(yī)學(xué)院教授、廈門市海洋藥用天然產(chǎn)物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任羅聯(lián)忠向《中國新聞周刊》介紹，相較于動物，海洋植物的獲取和培養(yǎng)更為便利，生物量充足。但藻類的活性化合物種類有限，多用于生物制品領(lǐng)域。

羅聯(lián)忠介紹，20世紀(jì)的海洋藥物研發(fā)主要集中于海綿、珊瑚和海鞘等海洋動物，它們含有大量結(jié)構(gòu)新穎、多樣的化合物，活性突出，成藥潛力高，但是存在“三難”問題，即資源捕獲難、結(jié)構(gòu)解析難、化合物合成難。為此，科研人員嘗試人工養(yǎng)殖和化合物提取，但目前尚無法全面解決藥源保障問題?！昂Ｑ髣游镏械脑S多活性物質(zhì)，其實(shí)是由宿主和其共生微生物協(xié)同產(chǎn)生?！绷_聯(lián)忠介紹，海洋微生物的基因資源和化合物種類更加豐富，2000年開始，逐漸成為全球海洋藥物資源發(fā)現(xiàn)的主力方向。

不過，培養(yǎng)海洋微生物的技術(shù)要求更高，即便培養(yǎng)成功，目標(biāo)化合物也可能處于沉默狀態(tài)，也就是說，無法獲得具有藥用價值的成分。林厚文介紹，由于深海到陸地的壓力驟變，超過一半的深海微生物會在采樣途中死亡，而且，絕大多數(shù)的深海微生物無法在傳統(tǒng)培養(yǎng)基上生長。例如，深海熱液口的微生物，可以在高溫、高硫等極端環(huán)境中產(chǎn)生、存活，只有模擬其自然生境，才能成功培養(yǎng)并提取其特殊化合物。

2004年，自然資源部第三海洋研究所研究員、中國大洋深海生物資源調(diào)查首席科學(xué)家邵宗澤創(chuàng)建了中國海洋微生物資源保藏管理中心。他告訴《中國新聞周刊》，和海洋動植物相比，海洋微生物可以通過發(fā)酵、合成等路徑進(jìn)行工業(yè)開發(fā)，突破生產(chǎn)規(guī)模的限制，實(shí)現(xiàn)海洋資源到海洋產(chǎn)品的跨越。

邵宗澤介紹，在人工智能、大數(shù)據(jù)等技術(shù)的幫助下，海洋藥物的篩選效率大大提高。海藥院海洋醫(yī)藥健康信息中心副主任徐錫明對《中國新聞周刊》介紹，過去在藥物篩選中，通常對海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行疾病盲試，現(xiàn)在借助大數(shù)據(jù)分析和高通量篩選技術(shù)，可以將海洋天然產(chǎn)物的三維結(jié)構(gòu)與疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分子對接，“就像拿著鑰匙去開鎖，我們正在研發(fā)的一款小分子抗病毒藥物就是通過這種手段發(fā)現(xiàn)的”。

林厚文認(rèn)為，要突破海洋藥物研發(fā)的資源難題，一方面，要依托人工智能與自動化技術(shù)加速藥物研發(fā)，以青島華大基因?yàn)槔?，其建成的全球首個海洋藥物智能創(chuàng)制平臺，已實(shí)現(xiàn)“采樣—篩選—合成”的全流程自動化；另一方面，也需要加強(qiáng)國產(chǎn)深海采樣裝備的技術(shù)攻關(guān)，打破采樣技術(shù)的瓶頸。

“地球上90％以上的生物宜居空間在深海中，目前國內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)正在建設(shè)海洋微生物庫、動植物庫和基因庫，正是為未來的藥物開發(fā)打下基礎(chǔ)。”張棟華表示。

轉(zhuǎn)化難關(guān)

目前，中國已上市的兩款海洋創(chuàng)新藥，均來源于海洋天然活性物質(zhì)，屬于多糖類化合物。而國際上其他上市海洋藥物在化合物類型上更加多樣。廈門大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)始院長張曉坤對《中國新聞周刊》表示，圍繞天然活性物質(zhì)展開應(yīng)用研究，是一種較為傳統(tǒng)的研發(fā)路徑。天然來源藥物通常成藥性較差、作用機(jī)制不清、知識產(chǎn)權(quán)難保護(hù)，還需面臨更為嚴(yán)格的審評標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)代海洋新藥研發(fā)更常見的路徑是，以活性分子為“鑰匙”，尋找對應(yīng)的作用靶點(diǎn)，再圍繞靶點(diǎn)設(shè)計新藥。張曉坤介紹，“在海洋生物資源開發(fā)、海洋化合物發(fā)現(xiàn)方面，中國處于世界領(lǐng)先”，從化合物類型與靶點(diǎn)分布看，中國進(jìn)入臨床階段的海洋藥物已基本接近國際同期水平，但從數(shù)量上看，與國際先進(jìn)水平仍有差距，“能真正轉(zhuǎn)化為新藥的仍然很少”。

2024年6月7日，青島海洋生物醫(yī)藥研究院研究人員在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研發(fā)測試。圖/新華

林厚文介紹，和其他藥物相比，目前中國海洋藥物的研發(fā)成功率更低。其背后，是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化能力的不足。

“藥物研發(fā)歷來是萬里挑一、九死一生，海洋藥物既有新藥研發(fā)的共性特點(diǎn)，更有其研發(fā)獨(dú)有的困境。”張棟華分析，“國內(nèi)海洋生物醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化率僅有5％，遠(yuǎn)低于國外平均30％的水平。”他認(rèn)為，與其他藥物相比，國內(nèi)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的特殊難點(diǎn)，在于積累少，還處于一個被觀望甚至被忽視的階段。絕大多數(shù)藥企更關(guān)注藥物的適應(yīng)證和產(chǎn)品布局，很少單獨(dú)投身早期的海洋藥物開發(fā)中。例如，某藥企以海兔毒素為核心成分研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）上市后，主要圍繞“ADC 藥物” 技術(shù)品類宣傳，并不會特意強(qiáng)調(diào)其海洋藥物屬性。

在“紡錘形”的創(chuàng)新藥投資結(jié)構(gòu)中，有限的資金主要投向從0到1的早期研發(fā)項目，以及已較為成熟的候選藥物。羅聯(lián)忠坦言，也就是說，一款海洋藥物從先導(dǎo)化合物到臨床前的藥學(xué)研究，即從1到10的階段，各級科研項目的經(jīng)費(fèi)遠(yuǎn)不足以支撐，而相較于化合物修飾改性這樣的工作，科研人員更傾向于聚焦前期的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)研究，“因?yàn)楦邔W(xué)術(shù)創(chuàng)新價值，也更容易發(fā)表成果”。

在國際歐亞科學(xué)院院士、國家藥物篩選中心主任杜冠華看來，當(dāng)前海洋藥物的前期探索主要由科研機(jī)構(gòu)承擔(dān)，非沿海地區(qū)的藥企遠(yuǎn)離海洋資源，對海洋藥物關(guān)注度不高；沿海企業(yè)也多聚焦中后期開發(fā)?！斑@種分工并無問題?！彼麑Α吨袊侣勚芸方榻B，突破海洋藥物產(chǎn)業(yè)化瓶頸的關(guān)鍵，在于科研團(tuán)隊要有明確方向和穩(wěn)定投入，讓藥企關(guān)注到有潛力的候選藥物。

多位受訪者表示，目前已上市的海洋藥物更多依賴于院士團(tuán)隊和既有研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，要推動更多海洋藥物上市，還需撬動更多資源。2013年7月，中國海洋大學(xué)等單位聯(lián)合創(chuàng)辦了海藥院。這一機(jī)構(gòu)類似于“轉(zhuǎn)化器”，一端連接海洋資源，另一端對接海洋藥物的產(chǎn)出，但能推動多少新藥上市，取決于“轉(zhuǎn)化器”的機(jī)制和效率。

為疏通科技成果轉(zhuǎn)化的“最后一公里”，海藥院聚焦“半成熟成果”的熟化和產(chǎn)業(yè)化，將學(xué)?？蒲腥藛T篩選獲得的具有成藥潛力的先導(dǎo)化合物推進(jìn)至工程化階段，并通過設(shè)立子公司、發(fā)起聯(lián)合創(chuàng)新中心、共建產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化基地等方式，推動與青島本地產(chǎn)業(yè)資本的對接與落地。

如何激勵科研人員參與藥物轉(zhuǎn)化？海藥院院長助理李全才負(fù)責(zé)研究院的產(chǎn)業(yè)化工作，他對《中國新聞周刊》介紹，海藥院設(shè)有多種激勵政策，在研發(fā)過程中每完成一個里程碑節(jié)點(diǎn)，科研團(tuán)隊都會獲得階段性激勵。“激勵只是一個方面，更重要的是科研人員收獲了專業(yè)領(lǐng)域中的個人成長。”他還表示，一位高校教師如果能主導(dǎo)一項新藥研發(fā)并獲得臨床批件，意味著他獲得了一項突出的綜合性成果。

企業(yè)也是海洋藥物研發(fā)的重要力量。張曉坤團(tuán)隊目前有兩款來源于海洋的化合物進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)，都是全程由藥企主導(dǎo)研發(fā)?？鼓[瘤海洋藥物BG136是“藍(lán)色藥庫”的重點(diǎn)項目之一。

“需更高層級的機(jī)構(gòu)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)”

目前，青島、寧波、上海、廈門、珠海和三亞等多地都建立了海洋藥物的研究機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)園，多位受訪專家指出，這些沿海地區(qū)的自發(fā)行為，存在著資源配置重復(fù)的問題。

青島國信制藥有限公司的海洋藥物中試基地 圖/受訪者提供

多位受訪者提到，海洋藥物很難迅速產(chǎn)出可見的轉(zhuǎn)化成果，或?qū)е碌胤饺狈Τ掷m(xù)支持的動力。面對研發(fā)經(jīng)費(fèi)的緊張，海藥院同時布局了海洋醫(yī)療器械、保健品和食品的資源開發(fā)，從服務(wù)企業(yè)委托的項目開始，依靠新藥轉(zhuǎn)化帶來的收益，才能持續(xù)研發(fā)。

區(qū)域之間資源流通不暢，也是海洋藥物研發(fā)的一大障礙?？蒲袡C(jī)構(gòu)之間的資源共享仍然有限，這背后關(guān)鍵在于利益分配機(jī)制尚未理順，缺乏完全公益性的數(shù)據(jù)和資源平臺?！叭绻芙㈩愃泼绹鴩疑锛夹g(shù)信息中心、美國典型培養(yǎng)物保藏中心那樣的國家級基因數(shù)據(jù)中心和微生物菌株資源中心，推動資源標(biāo)準(zhǔn)化管理與開放共享，將大大提升海洋藥物研發(fā)效率。”陳陽生也提到，由于前期科研經(jīng)費(fèi)多來自地方，當(dāng)國信制藥推動山東省外的候選藥物轉(zhuǎn)化時，常常面臨更大的行政和政策壁壘。

“不同機(jī)構(gòu)間交流受限在科學(xué)界并不罕見，但在海洋藥物這一仍處于‘跑馬圈地’階段的新興領(lǐng)域，這種情況尤為突出?！倍殴谌A認(rèn)為，海洋藥物研發(fā)的早期階段，各地自發(fā)交流可以在一定程度上避免重復(fù)投入，形成各自特色與協(xié)同優(yōu)勢，但要真正推動一批海洋新藥落地，仍需國家層面的統(tǒng)籌規(guī)劃與協(xié)調(diào)機(jī)制。

杜冠華曾參與“863計劃”和“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，他介紹，過去數(shù)百億元的專項資金推動了中國創(chuàng)新藥研發(fā)體系的建立，但海洋藥物始終未被單獨(dú)列為重點(diǎn)方向。他建議，未來應(yīng)設(shè)立國家級海洋藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)新中心，在政策和資金上給予支持?！叭绻邫C(jī)制完善，就能吸引更多內(nèi)陸企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)下海，參與海洋藥物開發(fā)?！?/p>

但關(guān)鍵在于：如何實(shí)現(xiàn)國家層面的統(tǒng)一規(guī)劃？張棟華認(rèn)為，海洋藥物的研發(fā)與上市涉及科技、海洋、衛(wèi)健、藥監(jiān)、醫(yī)保等多個部門，“九龍治水往往治不好水，單靠某一部門又難以推動系統(tǒng)性突破，這需要一個更高層級的機(jī)構(gòu)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)”。林厚文也認(rèn)為，海洋藥物從實(shí)驗(yàn)室走向市場，不僅要跨越技術(shù)和產(chǎn)業(yè)門檻，還需邁過醫(yī)保支付等關(guān)口，與其他藥物同臺競爭。

羅聯(lián)忠認(rèn)為，全球生物醫(yī)藥近年來的快速發(fā)展，很大程度上得益于人類基因組計劃等源頭性大科學(xué)計劃的持續(xù)推動，“海洋藥物要實(shí)現(xiàn)突破，同樣需要持續(xù)性的國家級大科學(xué)計劃的穩(wěn)定支持”。

發(fā)于2025.9.1總第1202期《中國新聞周刊》雜志

雜志標(biāo)題：深?；?，激活“藍(lán)色藥庫”

記者：孫厚銘

編輯：杜瑋