引言：核藥以優(yōu)異的臨床效果，已成為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

在市場(chǎng)端，諾華的Pluvicto（Lu-177 vipivotide tetraxetan）在2024年的全球銷售額達(dá)到了14億美元。

在這一產(chǎn)品的成功的帶動(dòng)下，核藥的研發(fā)活動(dòng)顯著增長(zhǎng)，涌現(xiàn)出越來越多專注于核藥的生物技術(shù)公司。

同時(shí)，BD和并購(gòu)活動(dòng)日益活躍，Big pharma也在不斷深化其核藥的產(chǎn)品線。

好久沒更新與核藥相關(guān)的最新進(jìn)展，今天這篇用引自nature以一篇文章的5張圖來一起回顧下核藥領(lǐng)域的最新概況。

01

管線火爆，新玩家不斷入局

全球核藥領(lǐng)域的研發(fā)規(guī)模正在迅速擴(kuò)大。

除了兩種獲批的療法外，另外有多達(dá)67種核藥處于臨床不同試驗(yàn)階段的研發(fā)階段。

02

不同核素的差異化，各有千秋！

核藥偶聯(lián)的放射性同位素的物理特性和其臨床效果之間，有著 直接的、決定性關(guān)系。

核素藥效能力的主要指標(biāo)包括： 半衰期及在放射性衰變過程中釋放的粒子類型，這些粒子具有不同的輻射能級(jí)和組織穿透距離。

在研發(fā)卷起來的的現(xiàn)狀下，很多公司采取了差異化的策略，使用不同的放射性同位素創(chuàng)新來提升臨床表現(xiàn)。

一般來說，藥效的優(yōu)異表現(xiàn)，和核素釋放的較高能量、較短距離內(nèi)的沉積有關(guān)。

而更好的安全性則與較短的射程和更快的半衰期有關(guān)，這可最大程度減少射線對(duì)鄰近及全身健康組織的輻射暴露。

基于上述考量，新一代核藥正在探索新的放射性同位素，包括α粒子發(fā)射體。

與β粒子比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距離，這可能帶來更優(yōu)療效的同時(shí)，減少脫靶毒性。

錒-225（Ac-225）是目前應(yīng)用最廣泛的α粒子同位素，占臨床產(chǎn)品的28%，如FPI-2265和RYZ101等。

但Ac-225的衰變鏈復(fù)雜，從具有強(qiáng)烈反沖效應(yīng)的α粒子發(fā)射開始，可能導(dǎo)致子代放射性同位素從螯合劑中逸出，引發(fā)脫靶活性。

鉛-212（Pb-212）是一種較新的α粒子同位素，占臨床產(chǎn)品的9%。與Ac-225相比，Pb-212具有更短的半衰期和更簡(jiǎn)單的衰變鏈，有助于提升安全性，并允許優(yōu)化劑量、提高療效。

03

靶點(diǎn)、適應(yīng)癥已不是藍(lán)海

靶點(diǎn)是核藥遞送效率的關(guān)鍵。靶向基團(tuán)必須在分子大小和親和力間達(dá)到最佳平衡，以實(shí)現(xiàn)理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性，促進(jìn)腫瘤的攝取與分布，同時(shí)減少對(duì)非靶組織的暴露，并與放射性同位素的半衰期相匹配。

當(dāng)前獲批的核藥分別采用肽類和非肽類小分子作為靶向基團(tuán)，靶向SSTR2和PSMA。

在臨床階段產(chǎn)品中肽類占33%，非肽類小分子占29%。

目前，近一半的臨床階段管線集中在已經(jīng)驗(yàn)證的兩個(gè)靶點(diǎn)：32%靶向前列腺癌中的PSMA，17% 靶向NET和其他SSTR2+ 腫瘤（如乳腺癌、甲狀腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中的SSTR2。

靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，非常擁擠！

可以看到，該領(lǐng)域在靶點(diǎn)和腫瘤類型方面正在進(jìn)行差異化布局的分化。靶點(diǎn)包括其他藥物類型驗(yàn)證的靶點(diǎn)（如HER2和FRα），及尚未被批準(zhǔn)的療法解決的探索性靶點(diǎn)（如 FAP、GRPR 和 MC1R）。

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