【導(dǎo)讀】盡管鐵死亡這種依賴鐵元素的受調(diào)控細(xì)胞死亡形式在抑制腫瘤方面發(fā)揮著作用，但其在三陰性乳腺癌中的具體分子機(jī)制仍鮮為人知。?

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)/貴州醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“The deubiquitinase USP24 suppresses ferroptosis in triple-negative breast cancer by stabilizing DHODH protein”，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)去泛素化酶 USP24 是在人類三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞發(fā)生鐵死亡過程中關(guān)鍵去泛素化酶中變化最顯著的酶。沉默 USP24 可增強(qiáng)鐵死亡介導(dǎo)的 TNBC 細(xì)胞腫瘤抑制作用。從機(jī)制上講，USP24 直接與DHODH相互作用并對其進(jìn)行去泛素化，這一過程對于維持輔酶 Q 還原和保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化至關(guān)重要。一致地，在體外和體內(nèi)模型中，USP24 的藥理學(xué)抑制與鐵死亡誘導(dǎo)劑協(xié)同作用，且這一過程依賴于 DHODH 途徑。這些發(fā)現(xiàn)表明 USP24 是增強(qiáng) TNBC 細(xì)胞鐵死亡敏感性的潛在治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07895-4#Sec27

背景知識

01

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率的主要原因?；诜肿雍徒M織學(xué)證據(jù)，乳腺癌被分為四種主要亞型。在這些亞型中，三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的，其特點(diǎn)是預(yù)后不良、復(fù)發(fā)率高以及死亡率高。由于缺乏明確的分子靶點(diǎn)以及惡性生物學(xué)行為，TNBC 給治療帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。此外，TNBC 在臨床和分子層面都具有異質(zhì)性，包含具有不同生物學(xué)特征、治療反應(yīng)和臨床結(jié)果的多種亞型。這些因素共同使得 TNBC 成為乳腺癌管理中的重大挑戰(zhàn)。

USP24 抑制與鐵死亡誘導(dǎo)劑協(xié)同作用，增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤效果

02

為了進(jìn)一步評估 USP24 在鐵死亡中的作用，研究人員使用了已知的 USP24 抑制劑 WP1130，以評估其對三陰性乳腺癌細(xì)胞鐵死亡的影響。在 MDA-MB-231 細(xì)胞中，用 WP1130 和鐵死亡誘導(dǎo)劑 RSL3 進(jìn)行處理，顯示出顯著的協(xié)同效應(yīng)。

研究人員通過檢測進(jìn)一步表明，WP1130 增強(qiáng)了 RSL3 在 MDA-MB-231 細(xì)胞中誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和脂質(zhì)過氧化。此外，通過細(xì)胞遷移和集落形成實(shí)驗(yàn)評估，WP1130 與 RSL3 的組合抑制了三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移，并減少了集落形成。與二維培養(yǎng)結(jié)果一致，WP1130 與 RSL3 的組合也顯著增強(qiáng)了細(xì)胞毒性作用，顯著減小了球體大小并增加了細(xì)胞死亡。

這些結(jié)果提供了證據(jù)，表明通過 WP1130 抑制 USP24 可增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞的鐵死亡，進(jìn)一步證明了靶向 USP24 以增強(qiáng)鐵死亡驅(qū)動的抗癌策略的治療潛力。

USP24 抑制 RSL3 在三陰性乳腺癌細(xì)胞體內(nèi)誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用

03

為了探究 USP24 在體內(nèi)鐵死亡中的作用，研究人員通過將 USP24 敲低和對照的 MDA-MB-231 細(xì)胞注射到 BALB/c 裸鼠皮下建立了異種移植模型。一旦腫瘤形成，就用鐵死亡誘導(dǎo)劑 RSL3 對小鼠進(jìn)行處理。USP24 敲低增強(qiáng)了 RSL3 誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用，表現(xiàn)為腫瘤體積、腫瘤大小和腫瘤重量的減少，且未影響小鼠體重。

免疫組織化學(xué)分析顯示，USP24敲低的腫瘤中DHODH和Ki67（增殖標(biāo)志物）顯著減少，同時（4-HNE），一種脂質(zhì)過氧化物標(biāo)志物的水平升高，但切割型 caspase-3（凋亡標(biāo)志物）沒有變化。

同樣地，使用WP1130藥理抑制USP24顯著促進(jìn)了RSL3在TNBC細(xì)胞中介導(dǎo)的腫瘤抑制和脂質(zhì)過氧化。WP1130和RSL3的組合表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤效果，且對小鼠體重沒有不良影響。

這些發(fā)現(xiàn)表明，USP24通過穩(wěn)定DHODH抑制了RSL3在體內(nèi)的腫瘤抑制作用，從而支持了TNBC中的腫瘤存活。

USP24 抑制劑在體內(nèi)促進(jìn) RSL3 對三陰性乳腺癌的腫瘤抑制作用

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07895-4

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