在癌癥治療領(lǐng)域，CAR-T 細(xì)胞療法無(wú)疑是一顆耀眼的 “明星”。作為革命性的免疫治療手段，它在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如淋巴瘤、白血病）中創(chuàng)造了諸多“治愈”奇跡——部分患者在接受治療后實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，甚至臨床治愈。然而，這一療法并非完美無(wú)缺：盡管初始反應(yīng)率可高達(dá) 70% 以上，但超過(guò) 60% 的患者會(huì)在 1-2 年內(nèi)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期緩解率僅維持在 30%-40%。全球每年新增數(shù)十萬(wàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，如何突破 CAR-T 療法的“持久性瓶頸”，成為醫(yī)學(xué)界亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

近日，發(fā)表在

Molecular Cancer

CAR-T 細(xì)胞的 “命運(yùn)開(kāi)關(guān)”

CAR-T 細(xì)胞療法的核心是對(duì)患者自身 T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)“嵌合抗原受體（CAR）”，從而精準(zhǔn)識(shí)別并殺傷癌細(xì)胞。而 CAR 結(jié)構(gòu)中的“共刺激域”，相當(dāng)于 T 細(xì)胞的“加速器”，負(fù)責(zé)調(diào)控其激活、增殖和存活能力。目前臨床常用的 CAR-T 細(xì)胞主要搭載兩種共刺激域：4-1BB-CD3ζ（簡(jiǎn)稱(chēng) BBζ）和CD28-CD3ζ（簡(jiǎn)稱(chēng) 28ζ）。

過(guò)去的研究認(rèn)為，BBζ 和 28ζ 的差異主要體現(xiàn)在“活性持續(xù)時(shí)間”上：BBζ 激活較溫和但持久，28ζ 初始激活強(qiáng)烈但持續(xù)時(shí)間短。而這項(xiàng)新研究則揭示了更關(guān)鍵的區(qū)別：面對(duì)反復(fù)激活（模擬體內(nèi)與癌細(xì)胞的持續(xù)“戰(zhàn)斗”），兩種 CAR-T 細(xì)胞的“衰老抵抗力”截然不同。

反復(fù)激活/靜息或會(huì)損害CAR-T細(xì)胞的活性

BBζ 為何更 “脆弱”？

為模擬癌癥復(fù)發(fā)過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套“反復(fù)激活 - 休息”體外模型：讓 CAR-T 細(xì)胞多次接觸癌細(xì)胞（激活），隨后進(jìn)入休息期，以此觀察其功能變化。實(shí)驗(yàn)對(duì)象為表達(dá) CD19 靶向 CAR 的 BBζ 和 28ζ 細(xì)胞（均來(lái)自健康供體 T 細(xì)胞改造），結(jié)果發(fā)現(xiàn)了顯著差異：

● 衰老標(biāo)志物：
經(jīng)過(guò)反復(fù)激活后，BBζ 細(xì)胞中衰老標(biāo)志物（p21、KLRG1、uPAR 等）的表達(dá)量顯著高于 28ζ。例如，p21 陽(yáng)性細(xì)胞比例在 BBζ 中上升了約 40%，而 28ζ 僅上升 15%；uPAR（衰老細(xì)胞表面標(biāo)志物）的表達(dá)量在 BBζ 中是 28ζ 的 2.3 倍。

● 端?？s短與 DNA 損傷：
端粒長(zhǎng)度是細(xì)胞衰老的“生物鐘”。實(shí)驗(yàn)顯示，BBζ 細(xì)胞在反復(fù)激活后端粒長(zhǎng)度縮短了約 30%，而 28ζ 僅縮短 10%；同時(shí)，BBζ 中 DNA 損傷標(biāo)志物（p-H2AX、p-ATM 等）的水平是 28ζ 的 3 倍以上，表明其基因組穩(wěn)定性更差。

● 功能“斷崖式下跌”：
體外殺傷實(shí)驗(yàn)中，BBζ 對(duì)癌細(xì)胞的殺傷率從初始的 85% 降至 40%，而 28ζ 仍保持 65% 以上的殺傷活性；動(dòng)物模型（移植淋巴瘤細(xì)胞的小鼠）中，接受 BBζ 治療的小鼠腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間比 28ζ 提前了約 10 天，生存期縮短近 40%。

為進(jìn)一步驗(yàn)證“衰老導(dǎo)致 BBζ 功能衰退”，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)兩種獨(dú)立方法誘導(dǎo) CAR-T 細(xì)胞衰老，結(jié)果再次印證了共刺激域的差異影響：

● MYC 激活實(shí)驗(yàn)：
MYC 是一種促癌基因，其過(guò)度激活會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人為激活 MYC 后，BBζ 細(xì)胞的衰老標(biāo)志物表達(dá)量上升了 50%，殺傷活性下降至原來(lái)的 1/3；而 28ζ 僅出現(xiàn)輕微衰老，功能幾乎不受影響。

● 輻射誘導(dǎo)衰老：
低劑量輻射（3 Gy）會(huì)造成 DNA 損傷，觸發(fā)衰老。實(shí)驗(yàn)顯示，輻射后 BBζ 的殺傷能力下降 60%，而 28ζ 反而提升了 15% 的殺傷活性——這一結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)吻合：接受 28ζ 療法（axi-cel）的患者中，高衰老評(píng)分者的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。

讓 CAR-T 更“耐用”

研究還分析了臨床患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)：在接受 BBζ 療法（tisa-cel）的患者中，治療前 CAR-T 細(xì)胞的“衰老簽名”（如 senMayo 基因集高表達(dá)）與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān) —— 高衰老簽名患者的復(fù)發(fā)率是低簽名患者的 3 倍；而在 28ζ 療法（axi-cel）中，這一關(guān)聯(lián)完全消失，甚至高衰老簽名患者的療效更優(yōu)。

這些發(fā)現(xiàn)為 CAR-T 療法優(yōu)化提供了明確方向：

1. 篩選“低衰老潛能”CAR 結(jié)構(gòu)：優(yōu)先選擇 28ζ 共刺激域，或改造 BBζ 以增強(qiáng)抗衰能力；

2. 聯(lián)合“senolytics （衰老細(xì)胞清除劑）”：在 BBζ 治療中加入可清除衰老細(xì)胞的藥物，減少功能衰退；

3. 精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)衰老標(biāo)志物：通過(guò) p21、uPAR 等指標(biāo)預(yù)測(cè)療效，提前干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)患者。

小結(jié)

這項(xiàng)研究首次揭示了“共刺激域決定 CAR-T 細(xì)胞衰老易感性”的關(guān)鍵機(jī)制，不僅解釋了為何 BBζ 療法更容易復(fù)發(fā)，更為開(kāi)發(fā)更持久的 CAR-T 療法提供了“靶點(diǎn)”。未來(lái)，隨著對(duì)細(xì)胞衰老調(diào)控的深入探索，CAR-T 療法有望從“短期有效”邁向“長(zhǎng)期治愈”，為更多血液腫瘤患者帶來(lái)希望。

參考資料：

[1]Can, I., Siegler, E.L., Sirpilla, O.L. et al. Differential susceptibility and role for senescence in CART cells based on costimulatory domains. Mol Cancer 24, 172 (2025). doi：10.1186/s12943-025-02371-1

來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

版權(quán)說(shuō)明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。