【導(dǎo)讀】晚期腎細(xì)胞癌（RCC）主要依賴靶向治療和免疫治療，但這些療法常常因療效不佳和耐藥性而受到限制。

近日，中山大學(xué)/圣約翰大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Branched-Chain α Keto-Acid Dehydrogenase Kinase-Mediated AKT Phosphorylation Promotes RCC Tumorigenesis and Drug Resistance”，本研究揭示了一種新的機(jī)制，即 BCKDK 介導(dǎo)的 AKT 磷酸化驅(qū)動(dòng)腎細(xì)胞癌（RCC）的腫瘤發(fā)生和耐藥性。機(jī)制研究顯示，BCKDK 直接結(jié)合并調(diào)節(jié) AKT 的磷酸化。BCKDK 介導(dǎo)的 AKT 磷酸化減少泛素介導(dǎo)的 AKT 蛋白降解，并通過(guò)激活 AKT/mTOR 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生。RNA 測(cè)序表明 BCKDK 參與藥物代謝網(wǎng)絡(luò)和凋亡信號(hào)通路。BCKDK/AKT/ABCB1 軸介導(dǎo)多柔比星耐藥性。靶向 BCKDK/AKT 抑制腎細(xì)胞癌患者來(lái)源的類器官（PDOs）的生長(zhǎng)，增強(qiáng)多柔比星誘導(dǎo)的腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡，并抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)確定了 BCKDK 之前未被識(shí)別的磷酸化底物，并突出了 BCKDK/AKT 信號(hào)軸在腎細(xì)胞癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，為治療干預(yù)提供了有前景的靶點(diǎn)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411081

背景知識(shí)

01

腎癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)估計(jì) 2024 年將新增 81610 例病例，死亡 14390 例。從組織學(xué)上看，腎細(xì)胞癌（RCC）約占所有腎癌病例的 90%。大多數(shù)腎細(xì)胞癌對(duì)放療和化療均具有耐藥性，導(dǎo)致晚期患者的預(yù)后不佳。腎細(xì)胞癌化療失敗的主要原因是多藥耐藥（MDR），尤其是對(duì)長(zhǎng)春堿、阿霉素（DOX）和其他化療藥物的耐藥性。提高腎細(xì)胞癌對(duì)化療的敏感性對(duì)于改善治療效果和患者生存至關(guān)重要。因此，了解腎細(xì)胞癌發(fā)病的分子機(jī)制并尋找新的治療策略仍是當(dāng)務(wù)之急。

靶向 BCKDK 可促進(jìn)阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并抑制腎細(xì)胞癌的腫瘤發(fā)生

02

RNA 測(cè)序分析表明，BCKDK 缺乏與多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)有關(guān)。Annexin V-FITC/PI 雙染色表明，BCKDK 抑制或敲低可誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡。單獨(dú)使用 MK-2206 能適度誘導(dǎo)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡，而 MK-2206 與 BT2 聯(lián)合使用則顯著增強(qiáng)腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡。研究表明 BCKDK 在腎細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡的早期階段發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

在內(nèi)在凋亡途徑中，BCL-2 家族的促凋亡蛋白整合到線粒體外膜并寡聚化形成孔道，從而使得線粒體膜間隙中的促凋亡因子得以釋放到細(xì)胞質(zhì)中。因此，從藥物處理過(guò)的腎細(xì)胞癌細(xì)胞中分離出細(xì)胞質(zhì)和線粒體組分，發(fā)現(xiàn) DOX/BT2 聯(lián)合用藥組中細(xì)胞色素 c 的釋放量最高。這些結(jié)果表明 BCKDK 參與了線粒體介導(dǎo)的途徑。

在小鼠皮下腫瘤移植實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)，BT2 與 DOX 聯(lián)合使用可使體內(nèi)腫瘤抑制效果達(dá)到最大。對(duì)移植腫瘤進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，BCKDK 缺陷型腫瘤中 BCKDK、p-AKT、p-mTOR 和 caspase-3 的表達(dá)顯著下調(diào)，這表明靶向 BCKDK 可增強(qiáng)阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并抑制腎細(xì)胞癌的腫瘤發(fā)生。

這些發(fā)現(xiàn)共同表明 BCKDK 激活在腎細(xì)胞癌（RCC）腫瘤進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。那么，BCKDK 激活的機(jī)制是什么？之前的研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌（CRC）中，Src 可激活 BCKDK，促進(jìn)腫瘤惡性發(fā)展。然而，在腎細(xì)胞癌細(xì)胞中，Src 的敲低和抑制并不影響 BCKDK 的活性。這表明在腎細(xì)胞癌中介導(dǎo) BCKDK 激活的上游因素仍需進(jìn)一步研究。

BCKDK 通過(guò) AKT 相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)腎細(xì)胞癌進(jìn)展的示意圖

綜上，本研究揭示了 BCKDK 直接與 AKT 蛋白的 Ser473 和 Thr308 位點(diǎn)結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而激活下游的 AKT/mTOR 和 AKT/ABCB1 信號(hào)通路，促進(jìn)腎細(xì)胞癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)生、細(xì)胞凋亡和耐藥性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411081

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