【導(dǎo)讀】膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種具有高度侵襲性的腦腫瘤，有效的治療選擇有限。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細胞死亡形式，已作為GBM的潛在脆弱性出現(xiàn)，但其調(diào)控機制仍不明確。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“TP63 as a modulator of ferroptosis in TP53 mutations glioblastoma”的研究論文，在這項研究中，研究人員探究了 TP53 突變對鐵死亡敏感性的影響，并確定了 TP63 是這一過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。對來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）樣本進行整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和突變分析表明，TP53 突變與不良預(yù)后以及鐵穩(wěn)態(tài)和谷胱甘肽代謝相關(guān)基因的表達改變有關(guān)。尤其是，在 TP53 突變型 GBM 中，TP63 的表達顯著上調(diào)。功能實驗表明，TP63 通過減少活性氧（ROS）積累和脂質(zhì)過氧化來抑制鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)定義了一個新的 TP53 突變-Wnt/β-連環(huán)蛋白-TP63-GPX4 信號軸，該軸促進 GBM 中的鐵死亡抵抗，并加深了我們對這種惡性腫瘤中鐵死亡調(diào)節(jié)的理解。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07938-w#Sec9

研究背景

01

膠質(zhì)瘤約占顱內(nèi)腫瘤的 30%，在成人惡性腦瘤中占比超過 70%，其死亡率和復(fù)發(fā)率都很高。4 級膠質(zhì)瘤，也稱為膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），在所有膠質(zhì)瘤中預(yù)后最差。盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，但 GBM 患者的中位總生存期僅為 14.6 至 17 個月，5 年生存率低于 4.7%。

TP53 編碼著名的腫瘤抑制蛋白 p53，在維持基因組完整性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它能在細胞受到壓力時誘導(dǎo)細胞周期停滯、細胞凋亡和其他形式的細胞死亡。據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）報道，TP53 突變是膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中最常見的改變之一，會促進腫瘤進展和治療抵抗。除了其經(jīng)典作用外，越來越多的證據(jù)表明，TP53 還能調(diào)節(jié)細胞代謝，并參與鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的非凋亡性程序性細胞死亡——鐵死亡。

TP63 促進 GBM 細胞中 GPX4 的表達并抑制鐵死亡

02

為了探究 TP63 在調(diào)節(jié)鐵死亡中的作用，研究人員檢測了鐵死亡相關(guān)關(guān)鍵酶基因的 mRNA 水平，這些基因在 TP63 敲低或過表達后的情況。結(jié)果表明，p63 敲低或過表達分別下調(diào)或上調(diào)了這些酶的表達水平。接下來，研究人員旨在探究 TP53 是否通過 ΔNp63 調(diào)節(jié) GPX4。首先，研究人員在 U251 和 U118 膠質(zhì)母細胞瘤細胞系中評估了 TP63 敲低后的 GPX4 蛋白水平。接下來，研究人員進行了 ChIP-qPCR 以評估 ΔNp63 與 GPX4 基因增強子區(qū)域的結(jié)合情況。這些結(jié)果表明，ΔNp63 直接結(jié)合到 GPX4 增強子區(qū)域，并與轉(zhuǎn)錄共激活因子協(xié)同作用以促進 GBM 細胞中 GPX4 的轉(zhuǎn)錄。研究人員進一步表明，TP53 基因敲除導(dǎo)致 GPX4 表達降低，而這一效應(yīng)可通過 p63 過表達得以逆轉(zhuǎn)。另一方面，在 U251 基因敲除和 U118 基因敲除的膠質(zhì)瘤細胞中，TP53 R273H 突變導(dǎo)致 GPX4 表達上調(diào)，而這一效應(yīng)可通過 siTP63 處理得以逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果證實了 TP53 通過 ΔNp63 調(diào)節(jié) GPX4 的表達。最后，研究人員探究了 TP53 影響 GBM 對鐵死亡敏感性的調(diào)控機制。為了檢驗 TP53、TP63 和 GPX4 之間的相互作用是否依賴于β-連環(huán)蛋白信號通路，研究人員使用了 Wnt3A 刺激和β-連環(huán)蛋白抑制劑 IWR-1。Wnt3A 處理可誘導(dǎo)對照細胞中 ΔNp63 和 GPX4 的表達，但在 TP53 基因敲除細胞中則不能，而 IWR-1 處理則抑制了 ΔNp63 和 GPX4 的表達。總之，本數(shù)據(jù)表明，TP63 可促進 GPX4 的表達，并抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞的鐵死亡。

TP63 促進 GBM 細胞中 GPX4 的表達并抑制鐵死亡

結(jié)論

03

總之，本研究證明了在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中常見的 TP53 突變通過一個明確的分子途徑促進鐵死亡抵抗和腫瘤進展。本研究凸顯了 ΔNp63 作為 TP53 突變型 GBM 的潛在治療靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07938-w

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