專(zhuān)家表示，一旦這種療法進(jìn)入臨床，有望徹底改變蛇咬中毒治療。

撰文 |燕小六

責(zé)編丨汪 航

目前正是“蛇出沒(méi)”的季節(jié)，蛇咬傷事件常有發(fā)生。

頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》

（Cell）

論文顯示，過(guò)去18年來(lái)，爬行動(dòng)物愛(ài)好者蒂姆·弗里德（Tim Friede）為了養(yǎng)蛇而不被毒死，決定以身試毒——主動(dòng)被蛇咬或是自行注射蛇毒，累計(jì)856次。

其中不乏致命毒蛇，包括曼巴蛇、響尾蛇、眼鏡蛇等。但至今為止，這名狠人不僅活得好好的，還為全球醫(yī)療界提供了無(wú)比珍貴的治療方案。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，由他血液提取的血清能有效中和13種毒蛇的致死劑量毒液。專(zhuān)家表示，“血清一旦進(jìn)入臨床，遠(yuǎn)期效果或?qū)⑹歉锩缘模軓氐赘淖兩咭е卸局委煛薄?/p>

經(jīng)過(guò)十多年反復(fù)接觸蛇毒，蒂姆·弗里德（Tim Friede）的血液中被檢出廣譜抗體，能中和多種蛇毒毒素/圖源：Centivax

他拿自己“煉毒”

2016年，弗里德的故事就在網(wǎng)上火過(guò)一陣，網(wǎng)友們稱(chēng)他是“現(xiàn)實(shí)版毒液（Venom）”。

彼時(shí)，免疫學(xué)家雅各布·格蘭維爾（Jacob Glanville）看到相關(guān)新聞后，主動(dòng)致電弗里德?！拔覀兒?jiǎn)單寒暄了兩句，然后，我提出想要幾管血進(jìn)行研究。”

格蘭維爾一直致力于研發(fā)通用型疫苗。2015年前后，他開(kāi)始鉆研蛇毒，并提出一個(gè)假設(shè)：各種蛇毒毒素含有獨(dú)特、復(fù)雜的致死性蛋白質(zhì)或酶，但不同種類(lèi)蛇毒的致死蛋白或存在相似點(diǎn)，也許能研究出廣譜中和抗體。

這個(gè)念頭激發(fā)格蘭維爾創(chuàng)立生物制藥企業(yè)Centivax，還吸引到美國(guó)哥倫比亞大學(xué)結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)家彼得·匡（Peter Kwong）加盟。兩人一拍即合，基于人類(lèi)血清隨即展開(kāi)研發(fā)。

在過(guò)去的一個(gè)多世紀(jì)里，人類(lèi)制作抗蛇毒血清的過(guò)程存在明顯缺陷：要將蛇毒注入馬、羊體內(nèi)，引起免疫反應(yīng)，再抽取血液、提煉抗體。但因?yàn)樵从诋愺w蛋白，成品可能誘發(fā)過(guò)敏等副作用，必須在具備搶救能力的醫(yī)院內(nèi)使用。

再加上全球有600多種毒蛇，毒素種類(lèi)繁多，且具有地理特異性，抗蛇毒血清的研發(fā)過(guò)程一直較為曲折，效果并不明顯。2018年，

PLOS

這些因素，也嚴(yán)重影響了蛇咬傷的臨床救治效果，不少受害者常在轉(zhuǎn)院的途中不幸去世。

2017年6月，世界衛(wèi)生組織（WHO）將蛇咬中毒列為“高度優(yōu)先的被忽視熱帶病”，每年多達(dá)137880人因此喪命，約40萬(wàn)人被截肢或永久性致殘。醫(yī)學(xué)界一直在呼吁探索更好的療法。

基于此，當(dāng)格蘭維爾提出想要幾管血時(shí)，弗里德爽快地答應(yīng)了。因?yàn)閷ふ腋玫目股叨痉绞?，也是他以身試毒的初衷之一?/p>

弗里德拍攝自己被蛇咬的過(guò)程，并制成視頻，上傳到視頻網(wǎng)站/圖源：Barcroff TV

高中時(shí)期，弗里德開(kāi)始飼養(yǎng)爬行動(dòng)物。起初，他在田間地頭翻找無(wú)毒或毒性低微的蛇。漸漸地，他開(kāi)始收集“毒名遠(yuǎn)播”的蛇類(lèi)，時(shí)刻有中毒風(fēng)險(xiǎn)。

這也讓他意識(shí)到，愛(ài)好如果想持續(xù)下去，就必須訓(xùn)練自體免疫系統(tǒng)以抵御蛇毒。

為此，他嘗試從一些毒蛇的嘴里擠出毒液，稀釋后注入體內(nèi)，或直接讓蛇咬自己。“沒(méi)有‘教程’能指導(dǎo)我，只好自己摸索，拍照、做筆記、優(yōu)化細(xì)節(jié)。”他告訴《國(guó)家地理雜志（英國(guó)）》，自己會(huì)逐漸增加毒素濃度，反復(fù)注射、刺激機(jī)體免疫反應(yīng)。

2001年，意外發(fā)生了。弗里德在1小時(shí)內(nèi)接連被眼鏡蛇咬傷兩次。被送往醫(yī)院搶救、歷經(jīng)4天昏迷而蘇醒后，他做的第一件事是寫(xiě)咬傷報(bào)告，“太痛了，比蜜蜂刺痛要強(qiáng)100倍?！?/p>

截至2018年，弗里德主動(dòng)被蛇咬了200多次，皮下注射毒液近700次。他選用的毒液來(lái)自16種鼎鼎有名的毒物，包括具有高度神經(jīng)毒性的太攀蛇，在當(dāng)?shù)刂圃鞜o(wú)數(shù)命案的埃及眼鏡蛇，脾氣暴躁、身帶劇毒的莫哈韋響尾蛇……

“我們覺(jué)得，弗里德的體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生能同時(shí)對(duì)抗多種蛇類(lèi)神經(jīng)毒素的抗體?！备裉m維爾說(shuō)，獲得倫理審查委員會(huì)等批準(zhǔn)且經(jīng)弗里德知情同意后，團(tuán)隊(duì)共抽取40ml血液。

英國(guó)利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院毒蛇咬傷研究與干預(yù)中心的研究人員在手工提取蛇毒。/圖源：CNN

“雞尾酒血清”問(wèn)世，能對(duì)抗19種劇毒

從格蘭維爾等人發(fā)表在《細(xì)胞》的文章看，研究結(jié)果出奇得好。

通過(guò)分析弗里德血液中的記憶B細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)捕獲兩種具有廣泛中和能力的抗蛇毒抗體：LNX-D09（對(duì)抗長(zhǎng)鏈神經(jīng)毒素）、SNX-B03（對(duì)抗短鏈神經(jīng)毒素）。

這兩種抗體恰恰是眼鏡蛇科蛇毒所含的主要毒素，能與神經(jīng)細(xì)胞受體結(jié)合，破壞神經(jīng)元之間的通信，導(dǎo)致肌肉麻痹、呼吸衰竭等。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這兩種抗體能有效中和多種蛇毒，包括黑曼巴蛇、眼鏡王蛇等——這都是WHO列為一級(jí)、二級(jí)危險(xiǎn)的“狠角色”。

隨后，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性建構(gòu)中和毒素所需的最小抗體組合和劑量，創(chuàng)造出一款“抗蛇毒雞尾酒療法”，其中包含上述兩種抗體，以及1種小分子藥物伐瑞拉迪（varespladib）。

伐瑞拉迪是在研的廣譜口服解毒藥。2024年10月發(fā)布的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在咬傷后5小時(shí)內(nèi)口服治療的患者組中，觀察到積極信號(hào)，包括第一周內(nèi)疾病嚴(yán)重程度較低，完全恢復(fù)率較高，功能改善明顯。

格蘭維爾等人通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，證實(shí)雞尾酒療法在19種眼鏡蛇科毒蛇中的效用。

令人驚喜的是，它能完全中和黑曼巴蛇、太攀蛇等13種蛇毒，有效阻止小鼠死亡。對(duì)于另外6種蛇毒，雞尾酒療法還能部分保護(hù)實(shí)驗(yàn)鼠，延長(zhǎng)其存活時(shí)間3.7-10.5倍。

《細(xì)胞》一文合著者在制備抗蛇毒血清。/圖源：CNN

“下一步，我們會(huì)繼續(xù)分析弗里德的血液樣本，希望找到對(duì)抗蝰蛇科蛇毒的有效成分?！北说谩た锝榻B，抗蝰蛇科蛇毒以血液毒素為主，未來(lái)研究將進(jìn)一步深入。

格蘭維爾等人的最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)出一種單一、混合式廣譜抗蛇毒血清，或分別針對(duì)眼鏡蛇科、蝰蛇科制成兩款廣譜血清。

英國(guó)蘭卡斯特大學(xué)蛇毒藥理學(xué)家史蒂文·霍爾（Steven Hall）認(rèn)為，前述研究是“史無(wú)前例，非常聰明且具有創(chuàng)造性的方法”。

他表示，人源性抗體的安全性更高，造成致死性過(guò)敏反應(yīng)的幾率低于其他動(dòng)物源性抗體。作為一種“雞尾酒配方”，它包含多種有效成分，“一旦進(jìn)入臨床，遠(yuǎn)期效果或?qū)⑹歉锩缘?，能徹底改變蛇咬中毒治療?！?/p>

格蘭維爾團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在只有眼鏡蛇科的澳大利亞，開(kāi)展實(shí)地研究，邀請(qǐng)獸醫(yī)給被蛇咬傷的狗注射“雞尾酒血清”。如果注射后幾分鐘不起效，實(shí)驗(yàn)犬將接受常規(guī)的抗蛇毒血清治療。

目前，相關(guān)研究仍在進(jìn)一步開(kāi)展。

蒂姆·弗里德（Tim Friede，前排中間）/圖源：Tim Friede

找到廣譜抗蛇毒的方法，比家庭更重要

對(duì)于上述療法，也有一些學(xué)者表達(dá)了“不安”和“擔(dān)憂”。

印度科學(xué)院進(jìn)化生物學(xué)家卡蒂克·蘇納加爾（Kartik Sunagar）多年來(lái)研究蛇毒毒素。他表示，這一雞尾酒療法研究在倫理、安全性方面存在“瑕疵”。

“它源于一個(gè)具有犧牲精神的勇士，不斷重復(fù)高危的自我實(shí)驗(yàn)。我很擔(dān)心，這可能激起其他人效仿的念頭?！碧K納加爾說(shuō)。

對(duì)此，格蘭維爾在接受媒體采訪時(shí)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，“我們強(qiáng)烈勸阻任何人重復(fù)弗里德的行為，也不需要大家這樣做——因?yàn)?，我們已?jīng)找到抗體了?！?/p>

不過(guò)這并未打消蘇納加爾的疑慮，他進(jìn)而提出質(zhì)疑：弗里德接觸的主要是美國(guó)較常見(jiàn)的蛇毒，而澳大利亞的蛇種與之差異較大，這可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。

澳大利亞研究發(fā)現(xiàn)，該國(guó)中東部半干旱地區(qū)有一種特有毒蛇“內(nèi)陸太攀蛇”，是全球毒性最強(qiáng)的陸棲蛇類(lèi)。其毒素能影響血液、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。因此他認(rèn)為，在美國(guó)蛇毒基礎(chǔ)上研發(fā)的抗體很可能對(duì)之無(wú)效。

即使真的有用，礙于經(jīng)濟(jì)成本，雞尾酒療法也可能難以大規(guī)模生產(chǎn)?！捌浔举|(zhì)是小分子藥物和單克隆抗體（人類(lèi)抗體的副本）。我不確定，其價(jià)格能否降到普羅大眾都能負(fù)擔(dān)的水平?！碧K納加爾說(shuō)。

格蘭維爾認(rèn)同控制價(jià)格的必要性?！吧咭诎l(fā)展中國(guó)家更多見(jiàn)，傷者多是窮人。從事相關(guān)藥物研發(fā)和生產(chǎn)的利潤(rùn)非常低?！?/p>

在他的設(shè)想中，這一療法可能會(huì)采用簡(jiǎn)便的注射器形式，能在室溫下存放，偏遠(yuǎn)地區(qū)的小診所也能用上。

弗里德的家中飼養(yǎng)著數(shù)十條毒蛇。/圖源：Barcroff TV

專(zhuān)門(mén)研究蛇咬傷的法國(guó)可持續(xù)發(fā)展研究所榮譽(yù)研究員吉恩-菲利普·奇波（Jean-Philippe Chippaux）指出，蛇咬傷診療的主要難點(diǎn)，其實(shí)是治療及時(shí)性。

過(guò)往已有大量臨床實(shí)踐顯示，在沒(méi)有針對(duì)性血清的情況下，早期、足量使用其他抗蛇毒血清，同樣能救人一命。

2020年9月，我國(guó)惠州市第一人民醫(yī)院成功救治該市首例圓斑蝰蛇咬傷患者。當(dāng)時(shí)，我國(guó)沒(méi)有蝰蛇相關(guān)的蛇毒血清。醫(yī)院就采用抗蝮蛇血清、抗五步蛇血清等，“早期足量”“異種聯(lián)合”使用。

“從救治結(jié)果看，我們更該考慮如何普及抗蛇毒血清，說(shuō)服患者更快到醫(yī)院就診?！奔?菲利普·奇波指出。

據(jù)悉，目前弗里德已辭掉卡車(chē)機(jī)械師的工作，在Centivax公司出任爬行動(dòng)物部主任，配合團(tuán)隊(duì)并開(kāi)展相關(guān)研究。

妻子曾極力勸阻，希望他停止自我實(shí)驗(yàn)，并鄭重表示在家飼養(yǎng)大量毒蛇，還可能傷害兒子。溝通無(wú)果后，她選擇結(jié)束婚姻，帶著兒子離開(kāi)，“弗里德對(duì)自己太狠了，對(duì)家庭也是。”

但弗里德卻說(shuō)，“我承認(rèn)（對(duì)）家庭做得很不夠，但在我的優(yōu)先級(jí)里，找到廣譜抗蛇毒的方法，確實(shí)比家人更重要?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1.Glanville Jacob, et al. Snake venom protection by a cocktail of varespladib and broadly neutralizing human antibodies. Cell. May 02, 2025.

2.This man gets bitten by deadly snakes in the name of science. Nationalgeographic

3.Christie Wilcox. He injected himself with venom for decades. Can his antibodies help snakebite victims?. Science. 2 May 2025. doi:10.1126/science.z3nr5z8

4.R. R. Senji Laxme, et al. Beyond the ‘big four’: Venom profiling of the medically important yet neglected Indian snakes reveals disturbing antivenom deficiencies. PLOS Neglected Tropical Diseases. December 5, 2019. DOI:10.1371/journal.pntd.0007899

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：臧恒佳

編輯：莉 莉

值班編輯：徐李燕

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