撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

所有通過(guò)有性生殖繁衍的物種都依賴減數(shù)分裂從二倍體生殖細(xì)胞中產(chǎn)生單倍體配子，例如，人類(lèi)通過(guò)減數(shù)分裂產(chǎn)生卵子和精子，二者結(jié)合為受精卵，進(jìn)而發(fā)育成新個(gè)體。

迄今為止，關(guān)于減數(shù)分裂的最詳盡研究主要在非人類(lèi)生物中進(jìn)行，這既是因?yàn)槿狈煽康娜祟?lèi)減數(shù)分裂體外模型，也因獲取人類(lèi)減數(shù)分裂細(xì)胞存在技術(shù)障礙和倫理限制。若能在體外培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞中建立誘導(dǎo)減數(shù)分裂的方法，將極大推動(dòng)對(duì)這一關(guān)鍵生殖過(guò)程的研究。此外，全世界約有六分之一的人不孕不育，而減數(shù)分裂失敗是其中的主要原因，因此，這也將為廣大不孕不育患者提供具有變革意義的治療方法。

2025 年 8 月 15 日，哈佛大學(xué)喬治·丘奇（George Church）團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Initiation of meiosis from human iPSCs under defined conditions through identification of regulatory factors 的研究論文。

該研究建立了一種從男性或女性的人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）中直接啟動(dòng)減數(shù)分裂的方法——DNMT1 抑制 + 類(lèi)視黃酸信號(hào)激活 + 調(diào)控因子過(guò)表達(dá)，在培養(yǎng)皿中跳過(guò)原始生殖細(xì)胞（PGC）階段，在15 天內(nèi)快速激活減數(shù)分裂。這項(xiàng)新研究不僅為不孕不育研究打開(kāi)了新大門(mén)，還讓我們首次在顯微鏡下實(shí)時(shí)觀測(cè)自身生殖細(xì)胞的誕生過(guò)程。

該論文的通訊作者、著名遺傳學(xué)家George Church教授表示，健康的卵子和精子是通過(guò)極其復(fù)雜且容易出錯(cuò)的減數(shù)分裂過(guò)程的產(chǎn)物。而這項(xiàng)研究在培養(yǎng)皿中復(fù)制了減數(shù)分裂的一個(gè)典型特征，這是一項(xiàng)突破。目前我們已具備極大的優(yōu)勢(shì)，能夠找到引導(dǎo)細(xì)胞完成減數(shù)分裂剩余步驟的方法，這將為模擬減數(shù)分離過(guò)程中的多種缺陷提供基礎(chǔ)，并為那些自身無(wú)法有效完成這一過(guò)程的人創(chuàng)造健康的生殖細(xì)胞。

為什么減數(shù)分裂如此重要？

減數(shù)分裂是卵子和精子形成的必經(jīng)之路，在體內(nèi)，卵子和精子的前體細(xì)胞（卵原細(xì)胞、精母細(xì)胞）會(huì)先經(jīng)過(guò)原始生殖細(xì)胞（PGC）階段，然后進(jìn)入減數(shù)分裂。減數(shù)分裂過(guò)程的核心任務(wù)是將細(xì)胞中染色體數(shù)量減半，從而確保精卵結(jié)合后的受精卵的染色體數(shù)量正常。

在現(xiàn)實(shí)世界中，約有 15% 的夫婦受不孕不育癥的困擾，其中，減數(shù)分裂失敗是主要原因之一。然而，人類(lèi)的減數(shù)分裂機(jī)制長(zhǎng)期依賴仍是“黑匣子”——倫理限制了獲取活體生殖細(xì)胞，而動(dòng)物模型與人類(lèi)存在差異。

解鎖減數(shù)分裂

研究團(tuán)隊(duì)篩選了近百種基因，最終發(fā)現(xiàn)三重調(diào)控組合可高效啟動(dòng)減數(shù)分裂：

1、表觀遺傳重置器：DNMT1 抑制劑（GSK3484862）快速擦除抑制基因表達(dá)的 DNA 甲基化，清除基因組“分子枷鎖”，提高細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂的效率。

2、信號(hào)激活劑：視黃酸（AM580）模擬體內(nèi)生殖腺信號(hào)；

3、基因開(kāi)關(guān)：已知能夠穩(wěn)定線粒體的 BCL2 基因是在減數(shù)分裂誘導(dǎo)過(guò)程中防止程序性細(xì)胞死亡所必需的。該研究進(jìn)一步篩選到三個(gè)激活減數(shù)分裂的調(diào)控基因——BOLL、MEIOC 和 HOXB5。

結(jié)果顯示，DNMT1 抑制劑+視黃酸信號(hào)激活+過(guò)表達(dá)調(diào)控因子（過(guò)表達(dá) BCL2 及 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個(gè)），能夠在 15 天內(nèi)迅速激活減數(shù)分裂。

在優(yōu)化方案下——34°C 培養(yǎng) + 15 天誘導(dǎo)，單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果證實(shí)：22% 的細(xì)胞表達(dá)減數(shù)分裂核心基因（SYCP3/REC8 等），轉(zhuǎn)錄組與人類(lèi)胎兒生殖細(xì)胞高度匹配；顯微見(jiàn)證關(guān)鍵階段：染色體軸形成（HORMAD1 標(biāo)記）、聯(lián)會(huì)復(fù)合體組裝（SYCP3/SYCE1共定位）、重組啟動(dòng)（DMC1 焦點(diǎn)）——研究團(tuán)隊(duì)首次在人類(lèi)活細(xì)胞中捕獲到了減數(shù)分裂動(dòng)態(tài)。

意外發(fā)現(xiàn)：低溫環(huán)境是“隱藏加速器”

研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)，34℃ 的體外培養(yǎng)溫度，顯著提高了細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂的效率，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，男性睪丸溫度低于體溫，因此在適當(dāng)?shù)牡蜏嘏囵B(yǎng)下效率更高，而女性的細(xì)胞同樣受益，這表明溫度可能是減數(shù)分裂中跨性別保守的調(diào)控因素。

傳統(tǒng)方法需要 120 天時(shí)間經(jīng)過(guò)原始生殖細(xì)胞（PGC）階段，而新技術(shù)只需 15 天直達(dá)減數(shù)分裂，跳過(guò)原始生殖細(xì)胞這一中間態(tài)。

應(yīng)用前景：改寫(xiě)生殖醫(yī)學(xué)的未來(lái)

該研究建立了一種直接從男性或女性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）啟動(dòng)減數(shù)分裂的方法。通過(guò)抑制 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶-1（DNMT1）、激活視黃酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及過(guò)表達(dá)調(diào)控因子（抗凋亡的 BCL2 以及促進(jìn)減數(shù)分裂的 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個(gè)），可在 15 天內(nèi)迅速激活減數(shù)分裂。具體來(lái)說(shuō)，這些 iPSC 細(xì)胞在大約 12 天內(nèi)高效地完成了減數(shù)分裂的前兩個(gè)階段——細(xì)線期和偶線期，到第 15 天時(shí)，少數(shù)細(xì)胞進(jìn)入了第三個(gè)階段——粗線期，但沒(méi)有再繼續(xù)推進(jìn)。研究團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，以使這些細(xì)胞能夠順利完成整個(gè)減數(shù)分裂過(guò)程。

減數(shù)分裂的各個(gè)階段及其隨時(shí)間的推進(jìn)過(guò)程

研究團(tuán)隊(duì)表示，使用人類(lèi)細(xì)胞在體外誘導(dǎo)減數(shù)分裂的能力，將為生殖醫(yī)學(xué)帶來(lái)新的機(jī)遇。例如用于篩選男性避孕藥，以及使用研究那些可能導(dǎo)致人類(lèi)不孕不育的基因突變。未來(lái)還可能用于在體外生成人類(lèi)生殖細(xì)胞，其與卵巢類(lèi)器官、人造子宮等技術(shù)的結(jié)合，有望幫助許多不育不育患者創(chuàng)造生育希望。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu0384