【導讀】與 MSI-H 型胃癌不同，GS 和 CIN 型表現(xiàn)出免疫惰性微環(huán)境，對免疫檢查點阻斷（ICB）療法反應(yīng)極小，因此需要新的策略來克服免疫治療耐藥性。?

8月15日，上海交通大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM6 ablation reverses ICB resistance in MSS gastric cancer by unleashing cGAS-STING-dependent antitumor immunity”，本研究結(jié)果闡明了 TRIM6 介導的抗腫瘤免疫抑制是 MSS 型胃癌對免疫檢查點阻斷療法產(chǎn)生耐藥性的新機制，這表明 TRIM6 既是免疫冷亞型的預(yù)測性生物標志物，也是治療靶點。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03513-5

背景知識

01

胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。癌癥基因組圖譜（TCGA）分類系統(tǒng)將胃腺癌分為四種分子亞型：EB 病毒陽性（EBV 陽性，9%）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H，22%）、染色體不穩(wěn)定（CIN，20%）和基因組穩(wěn)定（GS，50%）。亞洲癌癥研究組（ACRG）分類系統(tǒng)將胃癌分為四種分子亞型：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，23%）、微衛(wèi)星穩(wěn)定伴上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（MSS/EMT，15%）、MSS/TP53+（26%）和 MSS/TP53?（36%）。在這些亞型中，EBV 陽性和 MSI-H 胃癌對免疫治療表現(xiàn)出顯著的敏感性，而 GS 和 CIN 類型對免疫檢查點阻斷（ICB）的反應(yīng)極小。臨床試驗一直表明，帕博利珠單抗在這些免疫原性亞型中具有很高的療效，EBV 陽性 GC 患者的總體緩解率（ORR）為 100%，MSI-H GC 的 ORR 為 85.7%。相比之下，GS 和 CIN 亞型對 PD-1/PD-L1 抑制劑治療反應(yīng)有限或無反應(yīng)，這反映了它們免疫學上“冷”的腫瘤微環(huán)境。

TRIM6 的耗竭通過激活胃癌中的先天免疫反應(yīng)增加 CD8+ T 淋巴細胞的浸潤

02

為了探究 TRIM6 調(diào)節(jié)胃癌對免疫檢查點阻斷（ICB）療法敏感性的機制，研究人員通過流式細胞術(shù)分析了兩種小鼠腫瘤模型（Trim6 基因缺失的 MTC 模型和 Trim6 基因過表達的 MFC 模型）在抗 PD-L1 治療下的腫瘤浸潤淋巴細胞。研究顯示，在抗 PD-L1 治療下，Trim6 基因缺失使 MTC 腫瘤中 CD8+ 和 CD8+ GZMB+ T 細胞的比例增加，但 CD4+ T 細胞的比例未變。相反，在抗 PD-L1 治療下，Trim6 基因過表達使 MFC 腫瘤中有效 CD8+ T 細胞浸潤減少。這些結(jié)果表明，TRIM6 對胃癌腫瘤免疫的調(diào)節(jié)可能通過 CD8+ T 細胞介導。與這一推測一致的是，用抗 CD8 抗體阻斷 CD8+ T 細胞顯著逆轉(zhuǎn)了 Trim6 基因缺失的 MTC 模型中腫瘤生長的抑制。

TRIM6 的缺失激活了先天免疫信號傳導并增加了 CD8+ T 細胞的浸潤

接下來，研究人員使用 RNA 測序?qū)σ吧停╓T）和 Trim6 基因敲除（KO）的甲狀腺髓樣癌（MTC）腫瘤進行了轉(zhuǎn)錄組學分析。基因本體論（GO）富集分析顯示，當 Trim6 缺失時，與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)相關(guān)的多個通路富集?；蚣患治觯℅SEA）表明，先天免疫反應(yīng)和干擾素β產(chǎn)生的正向調(diào)節(jié)通路在 Trim6 基因敲除的 MTC 腫瘤中富集。這些數(shù)據(jù)表明，TRIM6 可能通過影響先天免疫反應(yīng)來調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫和免疫治療敏感性。

結(jié)論

03

總之，本研究證明，TRIM6 水平升高是微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌的特征，并且與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)呈負相關(guān)。從臨床角度來看，TRIM6 水平高與細胞毒性 T 淋巴細胞浸潤減少以及對帕博利珠單抗治療反應(yīng)較差有關(guān)。通過在微衛(wèi)星穩(wěn)定/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的胃癌細胞系和小鼠微衛(wèi)星穩(wěn)定模型中的基因敲除研究，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM6 缺失可恢復 cGAS 蛋白的穩(wěn)定性，重新激活 cGAS-STING-IFNβ 信號軸，并增強抗腫瘤免疫。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 TRIM6 有可能將免疫冷胃腫瘤轉(zhuǎn)化為對免疫治療有反應(yīng)的免疫熱表型。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03513-5

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

熱門推薦活動 點擊免費報名

點擊對應(yīng)文字 查看詳情