【導讀】免疫療法在三陰性乳腺癌（TNBC）中取得了一定的療效，但受益人群有限，主要原因是免疫微環(huán)境異常。因此，有必要探索新的分子靶點，以增強TNBC細胞的免疫原性并提高其對免疫療法的響應。?

8月18日，天津醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Inhibition of ATM enhances the immunogenicity of triple-negative breast cancer by promoting MHC-I expression”，本研究中，研究人員通過免疫化學染色對 191 例三陰性乳腺癌（TNBC）樣本進行分析，證實了 ATM 與 CD8+T 細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）呈負相關。隨后，通過蛋白質印跡法和流式細胞術分析發(fā)現(xiàn)，抑制 ATM 可增加MHC-I的表達，并增強 CD8+T 細胞的浸潤和細胞毒性活性。此外，研究人員進一步證實，ATM 抑制誘導的 MHC-I 上調依賴于 c-Jun/TNF-α/p-STAT1 通路的激活。本研究揭示了 ATM 通過抑制 c-Jun/TNF-α/p-STAT1 通路在 TNBC 中負向調節(jié) MHC-I 的新機制，并表明其在介導 CD8+T 細胞浸潤和調節(jié)免疫微環(huán)境“熱度”方面發(fā)揮著重要作用。ATM 抑制劑與放療和免疫檢查點阻斷（ICB）療法的聯(lián)合應用可能是 TNBC 治療的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07944-y#Sec17

背景知識

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的分子亞型，約占所有病例的 10% 至 20%，由于缺乏特異性治療靶點，其預后較差，被稱為“最毒乳腺癌”。盡管化療仍是 TNBC 的主要治療手段，但常因耐藥性和脫靶毒性而受阻。近年來，免疫療法已成為治療 TNBC 的一種有前景的方法。多種免疫檢查點抑制劑（ICIs）已獲批用于治療三陰性乳腺癌，顯著改善了患者的預后。PD-1/PD-L1 軸在抑制 T 細胞活性和促進腫瘤免疫逃逸方面起著關鍵作用。試驗表明，PD-1 抑制劑 JS001 對于既往接受過多種治療線的轉移性 TNBC 患者具有良好的安全性和有效性。

ATM 敲除有望提升三陰性乳腺癌免疫“熱度”

02

為了闡明 ATM 敲低對 CD8+ T 細胞的影響，研究人員從健康志愿者的外周血中提取的外周血單個核細胞（PBMC）與腫瘤細胞在體外共培養(yǎng)。共培養(yǎng) 24 小時后，通過流式細胞術檢測上清液中免疫細胞的變化。

此外，研究人員觀察了共培養(yǎng)不同時間點 CD8+ T 細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷情況。隨后，研究人員采用乳酸脫氫酶（LDH）細胞毒性檢測法檢測了共培養(yǎng) 20 小時時不同梯度下 CD8+ T 細胞對腫瘤細胞的殺傷效率。與 TNBC-shV 細胞相比，隨著 CD8+ T 細胞比例的增加，CD8+ T 細胞對 TNBC-shATM 細胞的殺傷效率顯著提高。這些結果表明，ATM 敲低能夠增強 CD8+ T 細胞的免疫功能及其對腫瘤細胞的殺傷能力。

ATM 抑制可延緩腫瘤生長，并使腫瘤對 PD-1 阻斷和放療更敏感

03

在本研究中，研究人員進一步研究了 ATM 對 BALB/C 小鼠腫瘤生長和腫瘤內 CD8+T 細胞浸潤的影響。結果表明，ATM 抑制不僅顯著延緩了腫瘤生長，還有效增強了抗 PD-1 治療和放療的治療效果。這表明 ATM 缺陷對腫瘤生長的抑制作用依賴于免疫系統(tǒng)的健全。

ATM 抑制可延緩腫瘤生長，并使腫瘤對 PD-1 阻斷和放療更敏感

不出所料，當 ATM 抑制與抗 PD-1 療法和放療聯(lián)合使用時，其效果最為顯著，但僅能有限地延長宿主存活時間。研究人員觀察到，與單獨使用 ATM 抑制劑相比，三聯(lián)療法（包括 ATM 抑制劑療法、抗 PD-1 療法和放療）顯著降低了腫瘤重量。

隨后，研究人員固定了部分腫瘤組織，并進行了免疫組化染色。這些結果表明，抑制 ATM 蛋白可增加腫瘤表面 MHC-I 的表達，從而顯著提高 CD8+ T 細胞的浸潤，進而抑制腫瘤生長。這表明 ATM 可能在塑造免疫微環(huán)境中發(fā)揮著潛在作用。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07944-y

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