本文系Journal of Future Foods原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請(qǐng)授權(quán)。

Introduction

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特征的代謝性疾病，已成為全球慢性肝病最常見(jiàn)的原因。大蒜素是一種在大蒜中發(fā)現(xiàn)的主要藥理化合物，由于其對(duì)各種代謝性疾病的潛在治療作用而受到廣泛關(guān)注。然而，大蒜素水溶性低、生物利用度差，以及對(duì)口腔和胃腸道有副作用。在本研究中，構(gòu)建了一種NAFLDo1適體功能化脂質(zhì)體，用于有效遞送大蒜素，以延長(zhǎng)血液循環(huán)并特異性靶向肝組織。通過(guò)評(píng)估體外細(xì)胞毒性、細(xì)胞攝取以及體內(nèi)脂質(zhì)沉積等指標(biāo)，研究了大蒜素納米顆粒對(duì)NAFLD的影響。結(jié)果表明，負(fù)載在大蒜素中的脂質(zhì)體對(duì)NAFLD顯示出優(yōu)越的緩解作用，為封裝大蒜素以改善NAFLD提供了一種新型策略。

Results

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體的表征

由表1可知，不同配方的粒徑和Ze ta 電位?？瞻字|(zhì)體和大蒜素負(fù)載脂質(zhì)體的粒徑分別為（74.75±0.76）、（2.19±0.45）nm（圖 1A）?？瞻字|(zhì)體和大蒜素負(fù)載脂質(zhì)體的Zeta 電位分別為（0.417±0.655）、（0.357±0.754）mV。在掃描電鏡圖像中，空白脂質(zhì)體和大蒜素負(fù)載脂質(zhì)體呈球形（圖1B、C）。

表1 不同制劑的平均粒徑、PDI、Zeta電位及包封率

圖1 脂質(zhì)體載體表征

適體和脂質(zhì)體的穩(wěn)定性

如圖2A、B所示，適體的修飾顯著提高了脂質(zhì)體在4 °C下的穩(wěn)定性。如圖2C所示，該適體可以在10% FBS培養(yǎng)基中穩(wěn)定存在24 h，滿足后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的要求。

圖2 磷脂囊泡和適配體的穩(wěn)定性

體外細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性研究

如圖3A所示，脂質(zhì)體-大蒜素-適配體（LAA）在NAFLD細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度高于HepG2細(xì)胞。如圖3B所示，大蒜素以劑量依賴性方式降低了細(xì)胞活力。細(xì)胞活力在小于40 μmol/L時(shí)沒(méi)有顯著降低；濃度增加160 μmol/L過(guò)程中，細(xì)胞活力顯著降低。

圖3 功能化脂質(zhì)體載體改善了大蒜素在體外向NAFLD細(xì)胞的遞送并降低了細(xì)胞毒性

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體有效減少肝細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積

油紅O染色結(jié)果表明，大蒜素可以顯著減少暴露于油酸（OA）條件下的HepG2細(xì)胞中的脂質(zhì)積累（圖4A）。如圖4B所示，大蒜素（20 μmol/L）降低了TG含量。

圖4 蒜素顆粒對(duì)體外脂質(zhì)沉積的影響

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體通過(guò)抑制從頭脂肪生成（DNL）改善OA刺激的HepG2細(xì)胞的脂質(zhì)代謝

如圖5A、B所示，與OA組相比，DNL中涉及的

SREBPI-C

FAS

ACC

SCD1

CD36

圖5 大蒜素顆粒對(duì)體外脂質(zhì)代謝的影響

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體有效降低HFD喂養(yǎng)小鼠的體質(zhì)量和肝臟指數(shù)

小鼠用HFD喂養(yǎng)15周，并從第10周開(kāi)始接受腹膜內(nèi)LAA注射。在建模喂養(yǎng)的第10周，與低膽固醇組小鼠相比，HFD組小鼠的體質(zhì)量顯著增加（圖6A），建模成功。LAA注射5 周導(dǎo)致小鼠的體質(zhì)量減輕明顯高于大蒜素組和LAs組。此外，接受LA注射的小鼠表現(xiàn)出與HFD喂養(yǎng)組相當(dāng)?shù)捏w質(zhì)量增加，表明測(cè)試劑量的LA治療無(wú)法緩解肥胖。注射5 周后，低劑量和高劑量LAA組與HFD組相比，體質(zhì)量明顯降低（圖6A）。與HFD組相比，小鼠的肝臟指數(shù)顯著受到抑制，表明大蒜素抑制了HFD誘導(dǎo)的肥胖和肝臟肥大（圖6B）。

圖6 大蒜素顆粒對(duì)小鼠體質(zhì)量和肝臟指數(shù)的影響

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體改善小鼠體內(nèi)脂質(zhì)沉積

如圖7A-G所示，與低膽固醇組相比，HFD組中血清TC、TG、LDL、HDL、AST、ALT以及肝臟TC和TG水平顯著增加。。使用大蒜素、低劑量和高劑量LAA進(jìn)行處理后，TC、TG、LDL、AST、ALT以及肝臟TC和TG的水平顯著降低。如圖7H所示，低膽固醇組小鼠的肝組織沒(méi)有空泡脂滴，且大量肝細(xì)胞在HFD組中表現(xiàn)出空泡性脂肪變性。與HFD組相比，大蒜素組的肝臟病理形態(tài)顯著改善，液泡減少。在LAAs組中，液泡脂滴的數(shù)量和面積顯著減少，僅出現(xiàn)少量脂滴。HFD組小鼠肝臟中存在嚴(yán)重的脂質(zhì)積累（圖7I）。

圖7 大蒜素顆粒對(duì)血清和肝臟脂質(zhì)沉積的影響

適體功能化脂質(zhì)體負(fù)載系統(tǒng)的生物安全性

如圖8所示，不同組的心臟、脾臟和腎臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu)沒(méi)有顯著差異。腎功能（CREA和UREA水平）的生化水平在任何組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。這些結(jié)果表明，適體功能化脂質(zhì)體負(fù)載系統(tǒng)沒(méi)有引起顯著的毒性。

圖8 不同制劑的生物安全性

適體功能化大蒜素脂質(zhì)體影響NAFLD肝臟中的脂質(zhì)代謝途徑

如圖9A所示，與低膽固醇組相比，包括

ACC

FAS

SCD-1

PPARγ

REBP1-C

ATGL

LPL

CPT1-a

圖9 大蒜素顆粒對(duì)小鼠肝臟脂質(zhì)代謝的影響

Conclusion

研究證實(shí)了大蒜素和LAA對(duì)抗HFD誘導(dǎo)的NAFLD的保護(hù)作用。此外，LAA可以以靶向方式主動(dòng)遞送大蒜素，具有更好的靶向性、穩(wěn)定性和安全性，以及更高的生物利用度和藥理活性。從機(jī)制上講，大蒜素和LAA可能會(huì)通過(guò)激活A(yù)MPK通路來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，最終改善NAFLD的進(jìn)展。因此，LAA可能是治療NAFLD的一種選擇性藥物。然而，需要進(jìn)一步的工作來(lái)優(yōu)化LAA并進(jìn)一步研究肝保護(hù)機(jī)制。

Synergistic effect on nonalcoholic fatty liver disease by aptamer functionalized liposome loading allicin

Jingjing Li a , Kunlun Huang ab , Yuhan Song a , Yanan Wang a , Jun Li c , Xiaoyun He ab *

aKey Laboratory of Precision Nutrition and Food Quality, Key Laboratory of Functional Dairy, Ministry of Education, College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China

b

c

*Corresponding author.

Abstract

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a global public health problem with no clinically specific drug. Therefore, it is critical to develop safe and effective drugs with minimal side effects for the treatment of NAFLD. In this study, we constructed aptamer-functionalized liposome, namely LAA (liposome-allicin-aptamer), targeted to NAFLD cell to effectively deliver allicin to improve NAFLD. Our in vitro results showed that allicin loaded in liposome reduced oleic acid-induced intracellular lipid droplet accumulation and triglyceride synthesis in HepG2 cells. In vivo, it also significantly reduced lipid accumulation and improved liver injury in high fat diet induced obesity (DIO) mice. In addition, allicin was found to reduce the expression of genes involved in lipid synthesis, include acetyl-CoA carboxylase (ACC), fatty acid synthase (FAS), stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD-1), sterol regulatory element binding protein 1-C (SREBP1-C), and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) in vitro and in vivo. Markedly, the LAA showed superior performance in improving NAFLD compared with free allicin, that provide a new strategy for the delivery of allicin.

Reference:

LI J J, HUANG K L, SONG Y H et al. Synergistic effect on nonalcoholic fatty liver disease by aptamer functionalized liposome loading allicin[J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(1): 55-65. DOI:10.1016/j.jfutfo.2024.04.003.

翻譯：管勤昊（實(shí)習(xí)）

編輯：龔藝；責(zé)任編輯：梁安琪

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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