8月19日，發(fā)表于《實驗與臨床癌癥研究》（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）的一項最新研究，為高表皮生長因子受體（EGFR）基因拷貝數(shù)胃癌（GC）患者帶來了新希望。陸軍軍醫(yī)大學團隊首次揭示國產(chǎn)靶向藥吡咯替尼（pyrotinib）可通過調(diào)控EGFR/GRP78信號軸，誘導腫瘤細胞凋亡并增強化療藥物奧沙利鉑的敏感性，為這一難治性亞型胃癌提供了潛在聯(lián)合治療方案。

高EGFR拷貝數(shù)胃癌：臨床治療的“老大難”

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。盡管近年來靶向治療在HER2陽性胃癌中取得突破（如曲妥珠單抗），但針對EGFR的靶向治療卻屢遭挫折——包括西妥昔單抗、帕尼單抗等在內(nèi)的EGFR單抗藥物在臨床試驗中療效有限。

EGFR基因擴增或過表達在胃癌中并不罕見，但現(xiàn)有EGFR靶向藥為何效果不佳？研究團隊發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵可能在于EGFR的“活性狀態(tài)”而非單純拷貝數(shù)——高EGFR基因拷貝數(shù)（CN≥5）的胃癌細胞對泛HER抑制劑更敏感，而吡咯替尼正是其中的潛力股。

吡咯替尼：精準“狙擊”高EGFR拷貝數(shù)胃癌的雙重機制

研究團隊通過系統(tǒng)實驗，揭示了吡咯替尼在高EGFR拷貝數(shù)胃癌中的獨特作用機制：

• 機制一：激活ER應(yīng)激“死亡開關(guān)”，誘導腫瘤凋亡

EGFR是一種受體酪氨酸激酶，其異常激活會驅(qū)動下游PI3K/AKT、MAPK/ERK等促生存信號通路。但吡咯替尼的作用并未止步于抑制EGFR激酶活性——研究團隊發(fā)現(xiàn)，它會促使EGFR與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的關(guān)鍵分子GRP78（葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78）結(jié)合，形成“EGFR-GRP78復(fù)合物”。

這一復(fù)合物的形成直接激活了ER應(yīng)激反應(yīng)的核心通路PERK/eIF2α/ATF4/CHOP：PERK（蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶）被激活后，磷酸化eIF2α（真核翻譯起始因子2α），進而上調(diào)ATF4（激活轉(zhuǎn)錄因子4）和CHOP（C-EBP同源蛋白）的表達。其中，CHOP是促凋亡的關(guān)鍵因子，最終觸發(fā)腫瘤細胞通過線粒體途徑（如Caspase-9激活）發(fā)生凋亡。

動物實驗證實，吡咯替尼治療可使高EGFR拷貝數(shù)胃癌移植瘤體積縮小超60%，腫瘤組織中Ki-67（增殖標記物）表達顯著下降，凋亡標志物TUNEL陽性細胞比例增加3倍以上。

• 機制二：抑制GRP78磷酸化，阻斷DNA修復(fù)“防護盾”

除了誘導凋亡，吡咯替尼還通過調(diào)控GRP78的穩(wěn)定性，削弱了腫瘤細胞對化療藥物的抵抗能力。

GRP78是ER中的“分子伴侶”，正常情況下通過磷酸化修飾維持功能。研究團隊發(fā)現(xiàn)，EGFR會通過激酶活性促進GRP78的Thr62位點磷酸化，使其更穩(wěn)定、不易被降解；而吡咯替尼抑制EGFR后，GRP78的Thr62磷酸化水平顯著降低，導致其被泛素連接酶TRIM21識別，發(fā)生K48位點泛素化修飾，最終被蛋白酶體降解。

GRP78的減少直接影響DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)——實驗顯示，吡咯替尼處理后的胃癌細胞中，化療藥物奧沙利鉑誘導的DNA損傷標志物γ-H2A.X顯著增加，細胞對奧沙利鉑的敏感性提升3-5倍。這相當于拆除了腫瘤細胞的DNA修復(fù)防護盾，讓化療藥物能更有效地殺死癌細胞。

聯(lián)合治療：1+1＞2的“協(xié)同殺傷”

基于上述機制，研究團隊進一步驗證了吡咯替尼與奧沙利鉑的聯(lián)合療效。在細胞實驗中，兩者聯(lián)用的“協(xié)同指數(shù)（Bliss評分）”高達1.8（＞1即提示協(xié)同），顯著優(yōu)于單藥治療；動物模型中，聯(lián)合用藥組腫瘤體積較單用吡咯替尼或奧沙利鉑分別縮小42%和55%，且未出現(xiàn)明顯毒副作用（如體重下降）。

高EGFR拷貝數(shù)胃癌患者常對標準化療耐藥，而研究表明，吡咯替尼通過"凋亡誘導+DNA修復(fù)抑制"雙重機制，與奧沙利鉑形成了"黃金組合"。這一發(fā)現(xiàn)不僅為臨床提供了新的治療思路，更首次闡明了EGFR/GRP78信號軸在胃癌靶向治療中的關(guān)鍵作用。

應(yīng)用前景展望

目前，研究團隊已提出明確的下一步計劃：“我們正與醫(yī)院合作，篩選高EGFR拷貝數(shù)的胃癌患者，開展吡咯替尼聯(lián)合奧沙利鉑的II期臨床試驗。若能成功，這有望成為此類患者的‘二線救命方案’?！?/p>

值得一提的是，吡咯替尼作為中國自主研發(fā)的泛HER抑制劑，已在乳腺癌、肺癌等領(lǐng)域獲批上市，其安全性和耐受性已被充分驗證。這意味著，若臨床試驗成功，該方案有望快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，惠及更多胃癌患者。

原文鏈接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03485-6

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