8月27日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)，攜手清華大學(xué)教授、華夏英泰科學(xué)創(chuàng)始人林欣團(tuán)隊(duì)，在Nature Medicine（IF=58.7）發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究。該研究報(bào)道了全球首個(gè)異體通用型CD19特異性STAR-T細(xì)胞療法YTS109用于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并狼瘡性腎炎（LN）治療的療效和安全性。該研究表明，通用型STAR-T技術(shù)在自身免疫性疾病領(lǐng)域具有巨大潛力，有望為患者提供新的治療選擇。

來(lái)源：Nature Medicine

難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，特別是合并嚴(yán)重狼瘡腎炎患者長(zhǎng)期面臨傳統(tǒng)免疫抑制劑療效有限、復(fù)發(fā)率高的臨床困境。現(xiàn)有自體CD19 CAR-T療法雖顯示出治療潛力，但受限于個(gè)性化制備周期長(zhǎng)、成本高昂、基因組隨機(jī)插入風(fēng)險(xiǎn)等局限，以及制備前需停用免疫抑制治療帶來(lái)的疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

為了解決此類患者未滿足的臨床需求，研究人員開發(fā)了創(chuàng)新的通用型CD19 STAR-T產(chǎn)品YTS109，旨在突破上述瓶頸，為難治性狼瘡患者提供安全有效的全新治療方案。

華夏英泰的新型STAR（Synthetic T cell Receptor and Antigen Receptor）-T平臺(tái)兼具CAR的抗原直接識(shí)別和TCR的天然信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性，具有高靈敏度、強(qiáng)浸潤(rùn)性、不易耗竭、天然雙靶點(diǎn)和良好的安全性等技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

圖1. STAR-T平臺(tái)（來(lái)源：華夏英泰公司官網(wǎng)）

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的通用型STAR-T則利用CRISPR-Cas9基因編輯工具和腺病毒相關(guān)病毒（AAV）定點(diǎn)整合策略進(jìn)行改造升級(jí)。STAR代償內(nèi)源T細(xì)胞受體被敲除的部分功能，降低通用型STAR-T細(xì)胞的移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR），并增強(qiáng)其抵抗免疫抑制、殺傷腫瘤的能力。

非臨床研究證實(shí)，YTS109具有高效靶向殺傷（尤其對(duì)低CD19表達(dá)細(xì)胞）、低免疫原性、有效減少NK細(xì)胞殺傷、減輕宿主T細(xì)胞反應(yīng)等特性，且脫靶效應(yīng)可控，無(wú)染色體結(jié)構(gòu)異常等安全性風(fēng)險(xiǎn)。

在本項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中（NCT06379646），2024年4月-7月，共入組5例患有重度、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎（ISN/RPS III+V或IV+V型）的患者（4女1男，年齡23-41歲，病程3-30年）。所有患者基線疾病活動(dòng)度高（SLEDAI-2K：16-32；SLE-DAS：15.06-42.02），均經(jīng)過(guò)激素、免疫抑制劑和生物制劑等多種治療失敗。

圖2. YTS109研究流程

臨床結(jié)果顯示，患者回輸YTS109后，全部患者均展現(xiàn)出快速且持續(xù)的臨床獲益：

▌療效快速且顯著

• 實(shí)現(xiàn)100%系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答指數(shù)4（SRI-4）。所有患者在回輸后M1快速達(dá)到主要終點(diǎn)SRI-4持續(xù)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；

• 4例患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SELENA-SLEDAI）評(píng)分降至0分，尿蛋白、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、血管炎、皮疹等臨床癥狀完全緩解，患者dsDNA抗體水平呈現(xiàn)顯著下降，補(bǔ)體水平快速恢復(fù)；

• 4例患者實(shí)現(xiàn)狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)（LLDAS）緩解；2例患者實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡緩解定義（DORIS）緩解；

• 按照狼瘡腎炎的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)，2例患者實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），尿蛋白水平<500mg/24h；2例患者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），尿蛋白水平下降超50%以上，目前所有患者均在持續(xù)緩解中。

圖3. YTS109輸注后的療效

▌安全性良好

• 2例患者出現(xiàn)1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）；未觀察到移植物抗宿主?。℅VHD）或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等嚴(yán)重不良事件。3-4級(jí)主要不良事件為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少，未發(fā)生嚴(yán)重感染。

▌實(shí)現(xiàn)免疫重置

• B細(xì)胞深度清除：回輸YTS109后，患者外周血B細(xì)胞被迅速清除，持續(xù)1-2個(gè)月。隨后B細(xì)胞開始重建，以未成熟/初始B細(xì)胞為主。

• 系統(tǒng)性免疫重置：?jiǎn)渭?xì)胞RNA/BCR測(cè)序顯示，YTS109可重塑免疫細(xì)胞組成和功能，YTS19回輸后致病性相關(guān)的IGHG和IGHA群體被有效清除，同時(shí)出現(xiàn)了與基線截然不同的新生B細(xì)胞受體（BCR）克隆，且以IGHM和IGHD為主。

• 腎臟組織顯著修復(fù)：2例患者在回輸前后進(jìn)行了腎臟病理組織活檢和相關(guān)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，YTS109回輸后，患者腎臟組織病理結(jié)果較基線有顯著改善，包括腎小球細(xì)胞增生減少、基質(zhì)擴(kuò)張減輕、免疫復(fù)合物沉積減少；IgG和C3沉積均顯著減少，一名患者基線時(shí)明顯的CD20+B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，在回輸后M9時(shí)均顯著減少，表明腎臟顯著的改善?？臻g轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示，YTS109治療后腎臟微環(huán)境向結(jié)構(gòu)修復(fù)、免疫靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變。髓系細(xì)胞浸潤(rùn)減少、上皮細(xì)胞中促炎通路下調(diào)，從分子水平證實(shí)了局部免疫的緩解。表明YTS109有助于逆轉(zhuǎn)受累腎臟的炎癥環(huán)境，促進(jìn)組織修復(fù)。

• 血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，YTS109回輸后機(jī)體呈現(xiàn)系統(tǒng)性免疫靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變，伴隨中性粒細(xì)胞趨化、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)等促炎通路被下調(diào)，與組織修復(fù)、整合素信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的通路則被上調(diào)。這些協(xié)同的機(jī)制研究表明，YTS109不僅能重塑腎臟免疫微環(huán)境，還能在全身水平誘導(dǎo)廣泛的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

圖4. YTS109輸注后的免疫系統(tǒng)改善

華夏英泰表示，將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開展多中心、長(zhǎng)期隨訪的注冊(cè)臨床研究，驗(yàn)證YTS109在更大規(guī)模更多患者的療效與安全性，為后續(xù)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供扎實(shí)數(shù)據(jù)。同時(shí)，鑒于YTS109在免疫重置中的廣譜潛力，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃并開始拓展其在其他自身免疫病中的應(yīng)用，包括自身免疫性溶血性貧血、硬皮病等適應(yīng)癥，目前相關(guān)探索性研究已啟動(dòng)。

注：本文轉(zhuǎn)載自“華夏英泰”，原標(biāo)題：《Nature Medicine》重磅發(fā)表！華夏英泰通用型STAR-T在難治性狼瘡腎炎治療中取得突破性進(jìn)展，文章略有改動(dòng)。

參考資料：

Xiaobing Wang et al. Allogeneic CD19-targeting T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial. Nature Medicine （2025）

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03899-x

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