這13項(xiàng)研究意義重大，涉及多種癌癥、罕見病治療，極可能改變臨床路徑。

撰文 |燕小六

責(zé)編丨凌駿

當(dāng)?shù)貢r間8月26日，美國國家癌癥研究所（NCI）下屬癌癥研究中心（CCR）發(fā)布2024-2025年數(shù)字版年刊，匯總2024-2025年度的13項(xiàng)“里程碑式”研究 進(jìn)展 。

CCR是NCI的最大研究部門，以“改善所有癌癥患者生活”為使命。

年刊指出，這13項(xiàng)研究均由CCR團(tuán)隊(duì)參與完成，意義重大，涉及多種癌癥、罕見病治療，極可能改變臨床路徑。其中，有的是已進(jìn)入“優(yōu)先審評”環(huán)節(jié)的藥物，有的啟動了更大規(guī)模臨床研究，有的為未來療法指明方向，還有的或?qū)⒊蔀橄乱粋€標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

圖源：NCI

近4成患者腫瘤消失，

新療法取得突破性進(jìn)展

2024年6月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布CCR溫迪姆·威爾遜（Wyndham Wilson）等人研究， 新型藥物組合ViPOR 在治療侵襲性淋巴瘤中取得突破性進(jìn)展。

ViPOR方案包括聯(lián)用維奈克拉、伊布替尼、潑尼松、奧妥珠單抗和來那度胺。在實(shí)驗(yàn)室中， 研究團(tuán)隊(duì) 觀察到ViPOR對淋巴瘤細(xì)胞有顯著殺傷作用，癌細(xì)胞在數(shù)小時內(nèi)迅速消亡。

在團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的單中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，50名患者中，超過一半對這一治療產(chǎn)生反應(yīng)，38%的患者達(dá)到完全緩解，體內(nèi)檢測不到淋巴瘤的蹤跡。 許多經(jīng)治患者已保持淋巴瘤緩解狀態(tài)達(dá)數(shù)年之久。研究團(tuán)隊(duì)稱，那些經(jīng)治后五六年仍處于緩解期者，很可能是治愈了。

值得注意的是，一些做過化療、用過CAR-T仍然復(fù)發(fā)的難治性患者，也對ViPOR治療產(chǎn)生反應(yīng) 。

據(jù)了解，過去十多年間，該團(tuán)隊(duì)一直致力于識別淋巴瘤不同亞型，找尋靶向方案。團(tuán)隊(duì)表示，將進(jìn)一步推動ViPOR相關(guān)研究，使之成為部分淋巴瘤亞型的標(biāo)準(zhǔn)療法。

2009年至今，琳達(dá)·弗洛姆（Lynda Flom）先后完成兩次淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)治療，但都不幸復(fù)發(fā)。2018年，其病情急劇惡化，后加入ViPOR臨床研究。如今，6年多過去，她的淋巴瘤未再復(fù)發(fā)。/圖源：Lynda Flom

找到胚胎發(fā)育的“開關(guān)”！

受精卵分裂、產(chǎn)生的最初兩枚細(xì)胞具有“全能性”，能發(fā)育成機(jī)體任何類型細(xì)胞，也能形成支持胚胎發(fā)育所需的胎盤等結(jié)構(gòu)。隨后這兩枚細(xì)胞會繼續(xù)分裂，生成體內(nèi)任何細(xì)胞類型。

而癌細(xì)胞的劣根性之一，就是劫持調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的遺傳通路，實(shí)現(xiàn)“返老還童”，尤其是回到早期的可塑性狀態(tài)，從而無限增殖。

2024年3月，發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》的研究顯示，同源轉(zhuǎn)錄因子DUXBL或是這種特定通路的“開關(guān)”，它能確保胚胎正常發(fā)育至“多能”階段。

反過來，研究團(tuán)隊(duì)利用多種方法，阻斷了小鼠胚胎干細(xì)胞、受精卵的DUXBL，發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎的發(fā)育因此受到影響。研究還鑒定出兩種與DUXBL蛋白相互作用的蛋白抑制因子TRIM24、TRIM33。

“此前人們對DUXBL一無所知，事實(shí)證明它至關(guān)重要。沒有它，或無法形成生命體?！毖芯咳藛T表示。

利用這一原理，或許還可以找到扼殺癌細(xì)胞的關(guān)鍵。未來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃深入探究DUXBL的抑制機(jī)制，進(jìn)一步挖掘其內(nèi)在作用機(jī)理。

新型細(xì)胞免疫療法促使腫瘤縮小，

7個月未再長

2024年7月的《自然-醫(yī)學(xué)》文章指出，CCR的史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）等人斬獲喜人結(jié)果：通過個性化的TCR-T細(xì)胞療法，能有效縮小轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且在長達(dá)7個月的時間里，腫瘤并未再生長。

據(jù)《自然-醫(yī)學(xué)》文章，在一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究中，7位多次治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，接受個性化TCR-T治療，3人（42.8%）達(dá)到臨床客觀緩解，肝、肺和淋巴轉(zhuǎn)移均明顯縮小，療效持續(xù)4-7個月。

值得一提的是，羅森伯格是癌癥免疫治療的“老兵”。2010年，他率先在《血液》雜志報道1例CAR-T治療病例?；颊叩牧馨土鲈谥委熀笪s，但沒有痊愈。

“我們開發(fā)的TCR-T方案是有效的，”羅森伯格表示，這是最具前景的研究領(lǐng)域，有望為轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者開發(fā)出有效的治療方法。

牙科意外發(fā)現(xiàn)，

有望用于治療癌癥

2007年，牙科醫(yī)學(xué)博士石川正樹（Masaki Ishikawa）發(fā)現(xiàn)一種奇特的蛋白質(zhì)“pannexin-3”，它在牙齒、骨相關(guān)細(xì)胞中高度表達(dá)，但在其他器官 中 很少見。他懷疑這種蛋白可能影響免疫系統(tǒng)，于是向CCR研究團(tuán)隊(duì) 求助 。

2024年2月，研究團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)文，證實(shí)石川正樹的猜測：通過漿細(xì)胞，骨髓細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)長期記憶方面發(fā)揮著重要作用。

《自然》一文顯示，小鼠若缺乏pannexin-3，其骨髓中的漿細(xì)胞數(shù)量會減少，抗體水平相應(yīng)降低。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步確認(rèn)，在小鼠模型中，阻斷漿細(xì)胞上的特定受體，也會導(dǎo)致骨髓中漿細(xì)胞、抗體數(shù)量顯著下降。

“這是跨學(xué)科合作的結(jié)果，說明科學(xué)直覺在基礎(chǔ)研究中很重要?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)解釋，前述發(fā)現(xiàn)對由抗體引起的自身免疫性疾病意義重大。在紅斑狼瘡小鼠模型中，阻斷漿細(xì)胞上的特定受體通道，能緩解疾病癥狀。

目前，團(tuán)隊(duì)正在開展更深入的研究，以期治療源于漿細(xì)胞的多發(fā)性骨髓瘤。相關(guān)發(fā)現(xiàn)還為理解疫苗所激發(fā)的抗體保護(hù)作用，提供新見解，有助于提高疫苗有效性。

新型基因療法獲“優(yōu)先審評”

復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤（RRP）大多是良性的，但患者極為痛苦。該病源于低危型HPV病毒感染，患者喉嚨、氣道內(nèi)會反復(fù)長出贅生物，影響發(fā)聲 、 呼吸困難。

幾十年來，手術(shù)切除贅生物是唯一的治療手段。許多患者一生要接受數(shù)百次手術(shù)。術(shù)后常常留下瘢痕組織，也可能導(dǎo)致呼吸困難等問題。

這樣的局面或?qū)⒂瓉砟孓D(zhuǎn)。CCR研究團(tuán)隊(duì)最新發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》的研究，提出一種新型基因療法，它能訓(xùn)練患者T細(xì)胞，識別、殺死被HPV感染的細(xì)胞，幫助免疫系統(tǒng)清除RRP。

在Ⅰ/Ⅱ期臨床中，86%的入組患者在接受治療后的1年內(nèi)，手術(shù)次數(shù)明顯減少；超過一半的人在隨訪第1年內(nèi)完全無需手術(shù)。此外，該基因療法的耐受性良好，未報告嚴(yán)重副作用。

由于對患者具有潛在的重大影響，今年2月，美國FDA受理 相關(guān)基因療法 的上市申請，授予其“優(yōu)先審評資格”。若成功獲批，這將成為首款和唯一一款治療RRP的針對性藥物。

金·麥克萊倫（Kim McClellan）在5歲時被診斷出復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病（RRP）。迄今，她做了250多次手術(shù)、以控制病情。每一次手術(shù)都伴隨著焦慮和擔(dān)憂，嚴(yán)重影響生活。圖片攝于2023年。/圖源：Kim McClellan

細(xì)究細(xì)菌的“馬達(dá)”結(jié)構(gòu)，

為抗生素研發(fā)提供新思路

細(xì)菌的生存史就是一場斗智斗勇、趨利避害的競爭游戲。為了獲得豐富的營養(yǎng)物質(zhì)、成功找到適宜的生存和感染位置，細(xì)菌進(jìn)化出快速“游動”的能力。其獨(dú)特的運(yùn)動器官“鞭毛”，發(fā)揮了重要作用。

2024年5月《自然-微生物學(xué)》 發(fā)文， 首次清晰揭示鞭毛的“馬達(dá)（Motor）”結(jié)構(gòu)變化，解釋了為何它能變化運(yùn)動形態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)通過冷凍電子顯微鏡，捕捉到約8.5萬張圖像。結(jié)果顯示，鞭毛馬達(dá)和連接鞭毛的小齒輪能以兩種截然不同的方式咬合。其中，某個蛋白質(zhì)能發(fā)生形狀改變，使得齒輪位置徹底換掉，從而改變運(yùn)動方向。

這就使得鞭毛能逆時針轉(zhuǎn)動，也能順時針轉(zhuǎn)動。“相當(dāng)于某個部件完全翻轉(zhuǎn)180°。蛋白質(zhì)發(fā)生如此大幅度翻轉(zhuǎn)，是極為罕見的?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)稱，這為未來設(shè)計(jì)新型抗生素提供思路。

另外一方面，許多癌癥患者死于細(xì)菌感染。相關(guān)發(fā)現(xiàn)或?qū)Π┌Y研究也非常重要。

首次分類重要外顯子，

或揭示新型癌癥療法

人體約有2萬個基因，其中的外顯子會以不同方式組合、拼接，生成維持身體健康所需的龐大而多樣的蛋白質(zhì)，賦予細(xì)胞靈活性。

但這也為錯誤埋下隱患。癌細(xì)胞可能利用拼接紊亂，尋找有利于自身生長、逃避治療和轉(zhuǎn)移的途徑?！拔覀兩胁磺宄男┩怙@子對細(xì)胞的生存和增殖，會造成顯著影響，也就無從談起治療、干預(yù)。”研究團(tuán)隊(duì)解釋。

在 發(fā)表于《分子細(xì)胞》的研究中，CCR團(tuán)隊(duì)率先在外顯子層面進(jìn)行全基因組篩查，最終在人類細(xì)胞系中，鑒定出2000余個能促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)性的外顯子，并發(fā)現(xiàn)171個抑制細(xì)胞適應(yīng)性的外顯子。

這一研究的創(chuàng)新之處在于，通過基因組規(guī)模的外顯子干擾篩選，建立起全面的表型重要外顯子圖譜?！斑@是我們首次系統(tǒng)性地對數(shù)千個不同的外顯子進(jìn)行分類，以精準(zhǔn)識別出哪些最值得在后續(xù)研究中重點(diǎn)關(guān)注?！?/p>

目前，研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)一個有潛力的靶點(diǎn)，來自TAF5基因的第8號外顯子（exon 8）缺失，會導(dǎo)致基因表達(dá)方式巨大變化。這最終可能為設(shè)計(jì)新的癌癥治療方法，提供重要依據(jù)。

脂肪肝為何會變成肝癌？

關(guān)鍵或是線粒體

在發(fā)達(dá)國家，與肝臟脂肪堆積相關(guān)的疾病高發(fā)，困擾約1/4的成年人。相關(guān)疾病還逐漸成為肝癌的主要誘因之一。

CCR團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》發(fā)表研究提出，源自肝臟不同位置的線粒體，其功能、結(jié)構(gòu)不相同。這為理解脂肪肝及其向肝癌發(fā)展的機(jī)制，提供了新線索。

該研究顯示，在健康且營養(yǎng)富足的小鼠肝臟中，血液攜帶養(yǎng)分流入肝小葉邊緣，這里的線粒體圓潤飽滿，細(xì)胞利用其線粒體，將部分營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量。而在肝小葉的中心區(qū)域，血液流向中央靜脈，線粒體細(xì)長如面條，其功能是合成、儲存脂質(zhì)分子。

如果阻斷肝細(xì)胞感知營養(yǎng)物質(zhì)豐度的能力，就能改變不同位置的線粒體功能。研究團(tuán)隊(duì)表示，已在健康的人肝臟組織樣本中，觀察到相同的線粒體結(jié)構(gòu) 、 空間分布模式。

用AI預(yù)測抗癌療效、監(jiān)測耐藥

臨床醫(yī)生常常面臨一個困局：同一種癌癥療法，并非對所有患者都有效，甚至同一腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的差異，也會導(dǎo)致療效不一。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，CCR高級研究員埃坦·魯平（Eytan Ruppin）等人致力于運(yùn)用人工智能，提前預(yù)測患者是否會對特定靶向治療產(chǎn)生反應(yīng)。

其團(tuán)隊(duì)在《自然-癌癥》發(fā)文稱，他們開發(fā)出新型AI工具“PERCEPTION”，可以分析多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌患者的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)集。這能準(zhǔn)確預(yù)測藥物療效，還首次實(shí)現(xiàn)對耐藥演變的追蹤，識別產(chǎn)生耐藥性的時間點(diǎn)。令人欣喜的是，其性能優(yōu)于現(xiàn)有預(yù)測工具。

研究團(tuán)隊(duì)解釋，單細(xì)胞RNA測序技術(shù)能為樣本中的每一個細(xì)胞生成分子圖譜，有助于揭示腫瘤異質(zhì)性。這一過程會產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，解讀成本較高。

而AI很擅長處理復(fù)雜數(shù)據(jù)，并將其與臨床結(jié)果關(guān)聯(lián)起來。“這正是我們利用AI的原因。初步結(jié)果表明，這一工具可能為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)開辟新的途徑，為患者匹配最有效的治療方案?！?/p>

又一罕見病有了基因療法新思路！

濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）是一種罕見且嚴(yán)重的X連鎖隱性遺傳性疾病。它源于WAS基因突變，會導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板功能缺陷等，多數(shù)患兒活不過15歲。

幾十年來，骨髓移植是WAS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但由于免疫相關(guān)的并發(fā)癥、缺乏合適供體等，治療成功率和可及性有限。

《血液》雜志發(fā)表的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究稱，新型基因療法帶來希望。研究團(tuán)隊(duì)從患者體內(nèi)提取的干細(xì)胞，利用病毒載體導(dǎo)入正常的WAS基因，然后重新輸回患者體內(nèi)。

5名患兒接受相關(guān)治療后，癥狀顯著減輕，免疫力提升，感染次數(shù)減少，濕疹狀況所有好轉(zhuǎn)。“每個患兒的隨訪都超過5年。他們終于能像普通孩子一樣生活?！盋CR研究團(tuán)隊(duì)稱。

值得注意的是，在這項(xiàng)研究中，有些患兒的血小板水平仍然偏低。團(tuán)隊(duì)下一步計(jì)劃開發(fā)更有效的WAS基因療法，以提高蛋白表達(dá)水平，更有效地糾正血小板計(jì)數(shù)。

哈利（Harry，中）出生僅兩個月 時 ，父母發(fā)現(xiàn)他身上有奇怪的出血點(diǎn)。2016年4月，經(jīng)過數(shù)月排查，基因檢測確診哈利患有WAS綜合征。同年11月，哈利赴美，進(jìn)入新型基因療法臨床研究，癥狀顯著改善。如今，他是一個健康快樂的9歲男孩。/圖源：Duy Le

“三合一”療法，讓腫瘤不再復(fù)發(fā)

CCR研究人員在《先進(jìn)材料》發(fā)文，介紹一種新穎的癌癥治療思路——融合外科手術(shù)、生物材料和癌癥疫苗，并成功在小鼠模型中激發(fā)了持久的抗癌免疫反應(yīng)，使腫瘤縮小。

這項(xiàng)研究源于研究人員的一場奇思妙想：外科手術(shù)常常使用生物材料，來重建或支撐缺失組織。這些生物材料能啟動并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而炎癥是免疫系統(tǒng)對抗癌癥侵害的關(guān)鍵之一。

“是否可以利用這些生物材料，創(chuàng)造出一個更有利于對抗癌細(xì)胞的微環(huán)境？”為此，研究團(tuán)隊(duì)將一種能持續(xù)激活殺傷性T細(xì)胞的癌癥疫苗，注入生物材料支架中。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患有淋巴瘤的小鼠中，經(jīng)過支架“加持”的癌癥疫苗能刺激免疫系統(tǒng)，清除50%-75%的現(xiàn)有腫瘤。

同時在數(shù)月后，研究人員再次向這些小鼠體內(nèi)引入新的腫瘤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)再次實(shí)現(xiàn)有效殺傷 。 這表明，該治療成功建立起長期的免疫記憶。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一方法把癌癥免疫治療，與手術(shù)再生醫(yī)學(xué)治療等相結(jié)合，有望開啟癌癥治療新時代。

肝腸相依，有了新證據(jù)！

腸道與肝臟的健康關(guān)系密切，但其中原理并未被研究透徹。

2024年1月，美國國立衛(wèi)生研究院吳船實(shí)驗(yàn)室在《細(xì)胞》發(fā)文，為這一關(guān)聯(lián)找到新的解釋：肝臟分泌重要蛋白質(zhì)“可溶性因子色素上皮衍生因子（PEDF）”，有助于調(diào)控腸道干細(xì)胞分裂、影響腸道健康。

研究人員在小鼠模型中觀察到，切除部分肝臟后，PEDF生成減少，小鼠腸道內(nèi)的干細(xì)胞生成量則顯著增加。這種肝腸關(guān)聯(lián)是“雙向”的，若腸道受損，也會向肝臟釋放危險信號，使得腸道干細(xì)胞加速增殖，修復(fù)受損組織。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，人體內(nèi)也存在類似機(jī)制。跟健康人相比，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等的患者，PEDF與腸道干細(xì)胞增殖呈負(fù)相關(guān)。

“這或說明，肝臟功能對炎癥性腸?。↖BD）患者非常重要?！毖芯咳藛T稱，鑒于腸道干細(xì)胞在炎癥、腫瘤發(fā)展過程中扮演著重要角色，未來或?qū)⒅铝τ谘芯縋EDF如何在分子層面影響結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

為什么有些人更善于“抵御”HIV？

為研發(fā)新的艾滋病預(yù)防、治療方案，CCR的瑪麗·卡林頓（Mary Carrington）團(tuán)隊(duì)深入研究免疫系統(tǒng)如何獨(dú)立應(yīng)對HIV。

2024年1月，團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)文，提出人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因型別間的差異性，或決定機(jī)體對HIV的控制力。

HLA位于細(xì)胞表面，宛如細(xì)胞的“身份證”，能讓免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)區(qū)分?jǐn)澄遥苊庹`傷健康細(xì)胞。在《科學(xué)》一文中，卡林頓團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性梳理了HLA基因型別差異，分析HLA多樣性與病毒載量的關(guān)系，以及未經(jīng)治療的HIV感染者從感染，到發(fā)展為艾滋病所需時間的關(guān)系等。

他們發(fā)現(xiàn)一個明確關(guān)聯(lián)：HLA基因多樣性更高的人，免疫系統(tǒng)更善于識別不同的病毒蛋白片段。相較于HLA基因非常相似的人， 前者 更能有效控制HIV感染，發(fā)展為艾滋病的時間也更長。

卡林頓團(tuán)隊(duì)表示，HLA的多樣性還可能影響個體對多種感染的應(yīng)對能力，甚至可能影響患者對疫苗、癌癥免疫療法的反應(yīng)。她和團(tuán)隊(duì)建立的功能分化指標(biāo)，將有助于深入探究這些關(guān)系，未來或許能為癌癥等多種疾病的個性化治療或預(yù)防策略，提供實(shí)證。

資料來源：

1.Center For Cancer Research Milestones HIighlights 2024–2025. U.S. Department of Health & Human Services | National Institutes of Health

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：臧恒佳

編輯：莉 莉

值班編輯：凌駿

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