導(dǎo)讀

膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）是消化系統(tǒng)中一類極具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，其具有高度侵襲性和較差預(yù)后。盡管醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，但這類腫瘤的高發(fā)病率和死亡率仍然對(duì)全球公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。患者確診時(shí)，往往因癥狀隱匿而錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，使得治療難度大幅增加。

在這一嚴(yán)峻的醫(yī)療背景下，精準(zhǔn)醫(yī)療的概念逐漸嶄露頭角，為BTC的治療帶來(lái)了新的希望。精準(zhǔn)治療的核心在于深入理解腫瘤的分子機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療方案的制定。隨著分子生物學(xué)與基因組學(xué)技術(shù)的突破，大幅提升了對(duì)BTC的分子特征的理解，為靶向治療提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。在此背景下，醫(yī)脈通特邀山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院王育生教授就BTC精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行深入解讀，以期為臨床實(shí)踐提供參考與啟示。

專家簡(jiǎn)介

王育生 教授

• 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

• 主任醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士、博士生導(dǎo)師

• 腫瘤消化科主任、GCP辦公室副主任

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事

• 國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心胃癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專委會(huì)常委

• 北京癌癥防治學(xué)會(huì)食管癌專委會(huì)常委

• CSCO胰腺癌、胃腸間質(zhì)瘤、膽道腫瘤、臨床研究專委會(huì)委員

• CACA整合腫瘤腎臟病專委會(huì)、食管腫瘤整合康復(fù)專委會(huì)常委

• CACA腫瘤肝臟病學(xué)專委會(huì)、MDT專委會(huì)、信息化管理專委會(huì)委員

• 山西省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤異質(zhì)性與個(gè)體化治療委員會(huì)主任委員

• 山西省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤整合醫(yī)學(xué)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)

• 山西省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝病醫(yī)師分會(huì)肝癌學(xué)組組長(zhǎng)

• 山西省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床試驗(yàn)專委會(huì)、食管癌專委會(huì)、腫瘤胃腸病學(xué)專委會(huì)、腫瘤整體評(píng)估專委會(huì)副主任委員

• 山西省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝病醫(yī)師分會(huì)青委會(huì)副主任委員

• 山西省健康管理學(xué)會(huì)健康教育專委會(huì)副主任委員

• 山西省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)胃腸間質(zhì)瘤分會(huì)、臨床營(yíng)養(yǎng)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

醫(yī)脈通：BTC侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差且治療選擇有限，隨著分子生物學(xué)及基因組學(xué)的快速發(fā)展，精準(zhǔn)治療為BTC的治療帶來(lái)了新的希望，能否請(qǐng)您介紹一下目前BTC精準(zhǔn)治療的整體現(xiàn)狀？

王育生教授

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

在精準(zhǔn)醫(yī)療蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，BTC治療也迎來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)。分子生物學(xué)與基因組學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步，為精準(zhǔn)定位腫瘤中的可靶向分子特征提供了有力支撐，推動(dòng)了個(gè)體化治療的前行步伐。然而，BTC的分子異質(zhì)性顯著，不同亞型如肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌的基因突變譜各不相同。研究表明1，40%-70%的晚期BTC患者存在可靶向的分子變異，包括：

• FGFR2融合/重排：在歐美肝內(nèi)膽管癌患者中檢出率達(dá)5.5%-16%，在中國(guó)患者檢出率為5.5%-12.5%，是目前研究最深入的靶點(diǎn)之一。

• IDH1突變：在肝內(nèi)膽管癌中常見(jiàn)，歐美患者中檢出率達(dá)19%-30%，中國(guó)患者檢出率為6.5%-20%，該突變通過(guò)影響腫瘤代謝重編程參與致癌過(guò)程。

• HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)：在膽囊癌中發(fā)生率較高，中國(guó)患者的檢出率約8%，為抗HER2靶向治療提供分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

• DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）：約5%-10%患者存在該表型，提示對(duì)程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑具有高應(yīng)答潛力。

• 其他罕見(jiàn)靶點(diǎn)：包括NTRK融合（1.2%-3.6%）、RET融合（1.1%）及KRAS G12C突變（10%-15%）等，相應(yīng)靶向藥物正在臨床驗(yàn)證中。

免疫治療在BTC領(lǐng)域同樣取得了較大突破，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療策略均顯示出協(xié)同增效的作用?；诖?，國(guó)內(nèi)外指南紛紛推薦對(duì)多種分子標(biāo)志物（如FGFR、IDH1、HER2、MSI-H等）進(jìn)行檢測(cè)，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。同時(shí)，結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組學(xué)的多組學(xué)數(shù)據(jù)，可以進(jìn)一步優(yōu)化治療決策。

當(dāng)前，晚期BTC的治療正逐步從單一靶向治療邁向多模態(tài)聯(lián)合治療的新階段，分子檢測(cè)和生物標(biāo)志物分層分析在其中扮演著關(guān)鍵角色。盡管治療過(guò)程中仍面臨耐藥性和異質(zhì)性等難題，但隨著新藥研發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新的持續(xù)推進(jìn)，有理由相信，未來(lái)BTC患者的預(yù)后將得到進(jìn)一步改善。

醫(yī)脈通：HER2靶點(diǎn)已經(jīng)成為BTC精準(zhǔn)治療的研究熱點(diǎn)之一。能否請(qǐng)您分享一下針對(duì)HER2靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療探索歷程，目前抗HER2治療有哪些藥物選擇，以及抗HER2治療未來(lái)發(fā)展方向如何？

王育生教授

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

HER2靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療的探索之旅，起始于上世紀(jì)80年代對(duì)其基因的測(cè)定。1998 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于乳腺癌適應(yīng)證，這一標(biāo)志性事件，不僅開(kāi)啟抗HER2陽(yáng)性乳腺癌的新紀(jì)元，更宣告精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的正式到來(lái)。此后，針對(duì)HER2靶點(diǎn)的研究不斷深入，多種新型抗HER2藥物相繼問(wèn)世。酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）等藥物類型不斷涌現(xiàn)，如帕妥珠單抗、圖卡替尼、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）等，這些藥物在乳腺癌等腫瘤治療中取得顯著成果后，也逐漸拓展應(yīng)用至包括BTC在內(nèi)的多種癌癥治療研究領(lǐng)域，為BTC患者帶來(lái)新的治療希望。

2025年5月27日，澤尼達(dá)妥單抗獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，用于經(jīng)治HER2高表達(dá)（IHC3+）的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC。澤尼達(dá)妥單抗作為靶向HER2的雙特異性抗體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可同時(shí)與HER2受體近膜胞外結(jié)構(gòu)域4和二聚化結(jié)構(gòu)域2發(fā)生特異性反式結(jié)合，從而全面阻斷HER2信號(hào)通路，誘導(dǎo)更為強(qiáng)勁的腫瘤殺傷作用，為BTC患者帶來(lái)新的精準(zhǔn)治療選擇。

展望未來(lái)，BTC抗HER2治療正朝著精準(zhǔn)化、聯(lián)合治療等方向大步邁進(jìn)。在精準(zhǔn)化治療方面，鑒于BTC的HER2表達(dá)存在顯著異質(zhì)性，且在治療過(guò)程中可能發(fā)生HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)化，未來(lái)亟需建立標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)測(cè)流程。通過(guò)構(gòu)建“HER2 表達(dá)+微環(huán)境狀態(tài)+基因組特征”多維預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者病情的精準(zhǔn)評(píng)估，進(jìn)而精準(zhǔn)篩選出最有可能從抗HER2治療中獲益的人群，提高治療的針對(duì)性與有效性。

在一線治療研究領(lǐng)域，全球III期臨床研究正在緊鑼密鼓地開(kāi)展，旨在評(píng)估澤尼達(dá)妥單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療±PD-1/L1抑制劑的療效。若研究能夠達(dá)到預(yù)期的主要終點(diǎn)，澤尼達(dá)妥單抗有望成為BTC精準(zhǔn)治療的里程碑式藥物，推動(dòng)其在一線治療中的應(yīng)用，從而重塑BTC的治療格局，為患者帶來(lái)更早期、更有效的治療干預(yù)。

聯(lián)合治療探索同樣是未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域。一方面，需要進(jìn)一步優(yōu)化澤尼達(dá)妥單抗與化療的聯(lián)合方案，包括探索不同化療藥物的搭配、確定最佳劑量以及尋找更有效的聯(lián)合模式，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效的治療目標(biāo)。另一方面，拓展聯(lián)合治療的邊界，探索澤尼達(dá)妥單抗與LAG - 3、TIM-3等新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及其他ADC類藥物、表觀遺傳藥物的聯(lián)用，有望進(jìn)一步提升治療效果，為BTC患者創(chuàng)造更多的生存獲益機(jī)會(huì)。

綜上所述，BTC的抗HER2治療在經(jīng)歷了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到多種藥物臨床應(yīng)用的發(fā)展歷程后，已取得顯著進(jìn)展。未來(lái)，隨著精準(zhǔn)化治療策略的不斷完善、一線治療研究的深入突破以及聯(lián)合治療模式的持續(xù)探索創(chuàng)新，抗HER2治療有望為BTC患者帶來(lái)更加光明的治療前景，持續(xù)改善患者的預(yù)后與生活質(zhì)量。

醫(yī)脈通：作為目前HER2擴(kuò)增BTC領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床研究，HERIZON-BTC-01研究的成果備受關(guān)注。能否請(qǐng)您具體介紹該研究的主要成果與臨床意義，并解讀澤尼達(dá)妥單抗在治療HER2陽(yáng)性BTC中的作用機(jī)制？

王育生教授

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

HERIZON-BTC-01研究2是一項(xiàng)全球多中心、單臂、IIb期臨床試驗(yàn)，覆蓋北美、南美、亞洲和歐洲9個(gè)國(guó)家的32個(gè)研究中心。作為目前規(guī)模最大的HER2擴(kuò)增BTC研究，HERIZON-BTC-01為澤尼達(dá)妥單抗的作用機(jī)制與治療價(jià)值提供了有力證據(jù)。研究結(jié)果顯示，澤尼達(dá)妥單抗治療顯著延長(zhǎng)患者生存期，其中HER2免疫組化（IHC）3+患者的中位總生存期（OS）可達(dá)18.1個(gè)月，是傳統(tǒng)化療方案的近三倍。此外，澤尼達(dá)妥單抗在HER2陽(yáng)性BTC患者的治療中展現(xiàn)快速起效的特點(diǎn)，中位至緩解時(shí)間（TTR）僅1.8個(gè)月，IHC 3+患者的客觀緩解率（ORR）高達(dá) 51.6%。值得一提的是，近80%的患者在首次評(píng)估時(shí)即可觀察到腫瘤緩解。

澤尼達(dá)妥單抗治療HER2陽(yáng)性BTC的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：首先，澤尼達(dá)妥單抗可同時(shí)結(jié)合HER2蛋白的兩個(gè)受體表位（ECD4和ECD2），實(shí)現(xiàn)對(duì)HER2信號(hào)通路的雙重阻斷，能夠更徹底地抑制HER2同源、異源二聚化的形成，從而全面阻斷下游促癌信號(hào)傳導(dǎo)。第二，雙表位反式結(jié)合。澤尼達(dá)妥單抗與HER2的雙表位結(jié)合可形成更大的受體簇，使其與HER2結(jié)合更牢固，親和力更強(qiáng)。第三，多重免疫效應(yīng)激活。與傳統(tǒng)單抗相比，澤尼達(dá)妥單抗通過(guò)Fc段與免疫效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，獨(dú)具強(qiáng)效的CDC（補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性）效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。同時(shí)，其ADCC（抗體依賴性細(xì)胞毒性）和ADCP（抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用）效應(yīng)也進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)。

綜上所述，HERIZON-BTC-01研究不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了澤尼達(dá)妥單抗在治療HER2陽(yáng)性BTC中的療效，也為未來(lái)BTC的精準(zhǔn)治療提供了新的方向。

醫(yī)脈通：液體活檢憑借無(wú)創(chuàng)性、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)，在癌癥診療中展現(xiàn)出重要價(jià)值。您認(rèn)為液體活檢在抗HER2治療中的臨床應(yīng)用或臨床前景如何？

王育生教授

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

液體活檢技術(shù)憑借其無(wú)創(chuàng)性、動(dòng)態(tài)性和可重復(fù)性，為抗HER2治療提供了一種有效的解決方案，尤其針對(duì)組織活檢難以克服的腫瘤異質(zhì)性、HER2狀態(tài)動(dòng)態(tài)追蹤困難以及耐藥機(jī)制發(fā)現(xiàn)滯后等問(wèn)題。

1. 精準(zhǔn)篩選HER2陽(yáng)性患者：液體活檢能夠全面反映腫瘤的分子特征，有效彌補(bǔ)組織活檢因取樣部位局限導(dǎo)致的腫瘤異質(zhì)性覆蓋不足問(wèn)題。

2. 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗HER2治療療效：比影像學(xué)更早預(yù)測(cè)獲益。ctDNA的“清除率”與治療療效呈正相關(guān)，可作為療效評(píng)估的生物標(biāo)志物。此外，微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測(cè)可指導(dǎo)早期患者治療。MRD持續(xù)陰性，提示患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低；若MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)，則提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，需強(qiáng)化治療。

3. 解析抗HER2治療耐藥機(jī)制：液體活檢能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤在治療過(guò)程中的分子變化，揭示耐藥產(chǎn)生的原因。通過(guò)檢測(cè)ctDNA中的基因突變和拷貝數(shù)變化等信息，液體活檢為臨床醫(yī)生提供了“精準(zhǔn)換藥”的依據(jù)，有助于制定更為精準(zhǔn)的治療方案，提高患者對(duì)抗HER2治療的敏感性。

隨著液體活檢技術(shù)的不斷迭代，包括超高靈敏度ctDNA檢測(cè)和多組學(xué)整合等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，以及臨床證據(jù)的不斷積累，其在抗HER2治療中的地位正逐步從“補(bǔ)充工具”升級(jí)為“核心管理工具”。液體活檢正在重塑抗HER2治療的管理模式，推動(dòng)治療從“基于單次組織活檢的靜態(tài)治療”向“基于動(dòng)態(tài)液體活檢的個(gè)體化治療”轉(zhuǎn)變。在未來(lái)3-5年，隨著技術(shù)的進(jìn)一步成熟和臨床證據(jù)的不斷完善，液體活檢有望成為抗HER2治療中“患者篩選、療效監(jiān)測(cè)、耐藥管理”的核心工具，進(jìn)一步推動(dòng)精準(zhǔn)治療的落地實(shí)施。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37276871.

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