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2023年10月，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）第一次用“心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）”這一整合概念[1]，為代謝病研究按下“重啟鍵”。這一次，肥胖、糖尿病、心血管病、慢性腎臟病被放進(jìn)同一條時(shí)間軸——CKM不是幾種疾病的簡(jiǎn)單疊加，而是一條可被阻斷的“疾病進(jìn)展路線(xiàn)圖”。抓住早期，才有可能把疾病進(jìn)展按下暫停鍵。

在中國(guó)，71.5%的成年人已踏上這條路線(xiàn)圖，且多數(shù)尚處可逆階段[2]。每向前一步，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高22%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高37%；一旦走到終點(diǎn)，心血管死亡率將飆升184%[2]。數(shù)字背后，是“越早干預(yù)，越多獲益”。

如何把早期干預(yù)窗口真正變成臨床機(jī)會(huì)？胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）的代表藥物司美格魯肽給出了迄今為止最完整的答案：雙重作用機(jī)制，循證鏈貫穿CKM全程——從減重降糖，到護(hù)心保腎。本次CSE大會(huì)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呂曉希教授以全新視角再闡釋?zhuān)核久栏耵旊膹?017年FDA批準(zhǔn)上市到幫助千萬(wàn)患者獲益，成為將CKM從“分段診療”拉進(jìn)“全程干預(yù)”時(shí)代的關(guān)鍵鑰匙。

早用GLP-1RA，讓CKM“剎車(chē)”——指南一線(xiàn)優(yōu)選

CKM病理進(jìn)程呈漸進(jìn)式發(fā)展，早期代謝-炎癥軸激活是終末器官損傷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[3]。研究表明，在生化指標(biāo)出現(xiàn)異常前，器官損傷的病理生理變化早已發(fā)生[4]。部分2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)在確診前30年就開(kāi)始升高，診斷前25-30年風(fēng)險(xiǎn)已增加2.18倍，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)的至關(guān)重要性[4]。

現(xiàn)有降糖藥物主要針對(duì)單一代謝環(huán)節(jié)，存在明顯局限性。胰島素、磺脲類(lèi)、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑局限于血糖穩(wěn)態(tài)的上游調(diào)控[5]；二甲雙胍主要作用于肝臟糖異生[6]；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑雖可提供中晚期心腎保護(hù)，但干預(yù)窗口仍位于亞臨床或顯性靶器官損傷之后，無(wú)法實(shí)現(xiàn)真正的早期干預(yù)。

2023 AHA科學(xué)聲明首次以Ⅰ/B-R循證級(jí)別推薦GLP-1RA作為CKM全程管理核心藥物[1]。

1期：肥胖且BMI≥30kg/m2的患者，GLP-1RA被納入多學(xué)科減重方案

2期：代謝危險(xiǎn)因素階段，血糖控制不佳（糖化血紅蛋白≥9%）、高劑量胰島素或BMI≥35kg/m2（亞洲人群）的患者優(yōu)先選擇GLP-1RA

3期：對(duì)于亞臨床ASCVD人群，使用GLP-1RA以減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

4期：確診CVD階段，對(duì)于ASCVD人群使用GLP-1RA降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

GLP-1RA首次實(shí)現(xiàn)從早期危險(xiǎn)因素到終末器官保護(hù)的全鏈條阻斷，為CKM的精準(zhǔn)序貫治療奠定了循證基礎(chǔ)。

CKM 1–4期治療循證閉環(huán)
唯司美格魯肽全程無(wú)斷點(diǎn)

盡管GLP-1RA類(lèi)藥物均獲2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）Ⅰ級(jí)推薦，但不同藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)深度存在明顯差異。其中，司美格魯肽的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于其循證體系已完整覆蓋CKM 1-4期的全程治療，形成了無(wú)斷點(diǎn)的循證閉環(huán):

CKM 1期——減重管理：STEP系列研究證實(shí)司美格魯肽2.4mg可帶來(lái)＞15%體重降幅，證據(jù)覆蓋BMI≥27kg/m2非糖尿病人群[7]。STEP 1研究顯示，68周時(shí)司美格魯肽組體重平均降低14.9%，86.4%的參與者體重降低≥5%，69.1%降低≥10%，50.5%降低≥15%，展現(xiàn)了卓越的減重效果[8]。

CKM 2期——糖尿病管理：SUSTAIN 1-10與PIONEER系列完整描繪了糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1.5–1.8%的劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)，研究納入高胰島素需求及BMI≥35kg/m2亞組[9-10]。SUSTAIN CHINA研究顯示，司美格魯肽1.0mg降低HbA1c達(dá)1.8%，優(yōu)于西格列汀，同時(shí)體重減輕4.0kg，體現(xiàn)了其多重代謝獲益的優(yōu)勢(shì)[11]。

CKM 3期、4期——心腎結(jié)局管理：SUSTAIN-6研究顯示，在CVD或高危因素的2型糖尿病(T2D)患者中，司美格魯肽組MACE風(fēng)險(xiǎn)降低26%，非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低39%[12]。FLOW研究因療效顯著提前終止，結(jié)果顯示，在合并CKD的T2D患者中，司美格魯肽組腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低24%[13]。復(fù)合終點(diǎn)包括eGFR持續(xù)下降≥50%、進(jìn)展至終末期腎病、腎臟或心血管原因死亡，這一結(jié)果證實(shí)了司美格魯肽在腎臟保護(hù)方面的顯著益處[13]。SELECT研究首次證實(shí)在非糖尿病超重/肥胖癥合并CVD患者中，司美格魯肽2.4mg可降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)20%[14]。SOUL研究進(jìn)一步探索口服司美格魯肽片的心血管獲益，結(jié)果顯示司美格魯肽片顯著降低T2D合并CVD和/或CKD患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)14%，且顯示有降低復(fù)合腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)[15]。

從早期危險(xiǎn)因素到終末器官保護(hù)，司美格魯肽是目前在CKM全階段均具備III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及預(yù)先設(shè)定硬終點(diǎn)（如MACE、腎臟復(fù)合終點(diǎn)）證據(jù)支持的GLP-1RA之一，形成了強(qiáng)大的循證醫(yī)學(xué)閉環(huán)。

尤為突出的是，SUSTAIN-6 研究中預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)（MACE）曲線(xiàn)在治療僅8周即開(kāi)始顯現(xiàn)分離趨勢(shì)，提示司美格魯肽的心血管獲益啟動(dòng)較早[12]。該研究在中位隨訪(fǎng)2.1年時(shí)即確證MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著下降26%，這一獲益速度在近年獲批的心血管保護(hù)藥物中表現(xiàn)突出[12]。由此，司美格魯肽將GLP-1RA推向了CKM全程管理中“快速獲益”的新維度。

司美格魯肽全新視角的獨(dú)特機(jī)制

鎖定CKM的線(xiàn)粒體命門(mén)

最新研究表明，線(xiàn)粒體不僅是能量工廠(chǎng)，更是CKM各種病理生理過(guò)程的核心樞紐[16]。在代謝應(yīng)激狀態(tài)下，線(xiàn)粒體功能紊亂導(dǎo)致ATP生成障礙、活性氧爆發(fā)、凋亡通路激活和炎癥反應(yīng)加劇，這些變化共同推動(dòng)了CKM的進(jìn)展[16]。

司美格魯肽具有獨(dú)特的作用機(jī)制[15]。通過(guò)經(jīng)典GLP-1受體通路，司美格魯肽與人GLP-1同源性達(dá)94%，通過(guò)中樞和外周作用減少能量攝入、改善β細(xì)胞功能、減少內(nèi)臟脂肪堆積[17]。同時(shí)，其能夠直接穿透線(xiàn)粒體膜，改善線(xiàn)粒體功能，減少氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)[17]。

臨床前研究提供了令人信服的機(jī)制證據(jù)[18]。即使在GLP-1受體敲除動(dòng)物模型中，司美格魯肽仍能產(chǎn)生器官保護(hù)作用，證實(shí)其線(xiàn)粒體靶向作用的獨(dú)立性[18]。GLP-1（28-36）片段能夠改善心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能、減輕腎小管細(xì)胞損傷、抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這些發(fā)現(xiàn)為理解司美格魯肽的多重獲益提供了分子基礎(chǔ)[18]。

專(zhuān)家觀點(diǎn)
司美格魯肽延緩CKM進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院呂曉希教授指出：“隨著我們對(duì)CKM綜合征認(rèn)識(shí)的深入和司美格魯肽等藥物的臨床應(yīng)用，CKM管理正從傳統(tǒng)的‘等待-治療’模式向‘預(yù)測(cè)-預(yù)防’模式轉(zhuǎn)變。司美格魯肽的獨(dú)特作用機(jī)制，特別是其直接靶向線(xiàn)粒體的作用，為我們提供了從源頭干預(yù)CKM疾病進(jìn)程的新策略。未來(lái)，我們可能能夠在更早階段識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并通過(guò)早期干預(yù)真正實(shí)現(xiàn)從源頭上遏制心血管-腎臟-代謝性疾病流行的目標(biāo)?！?/p>

南方醫(yī)科大學(xué)陳宏教授談到：“在以往實(shí)踐中，我們往往等到患者出現(xiàn)明顯心腎并發(fā)癥后才開(kāi)始關(guān)注結(jié)局的治療?，F(xiàn)在有了司美格魯肽這樣有益于結(jié)局改善的藥物，我們可以更早?預(yù)，從代謝層?就開(kāi)始保護(hù)靶器官。這種治療策略的轉(zhuǎn)變對(duì)改善患者?期預(yù)后?關(guān)重要?！?/p>

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院秦貴軍教授談到：“司美格魯肽代表的不只是一類(lèi)新藥，更是一種治療方式的轉(zhuǎn)變——從單一危險(xiǎn)因素管理到多器官全鏈條保護(hù)，從生化指標(biāo)改善到硬終點(diǎn)獲益，從疾病治療到健康全面管理。為不同階段的CKM患者提供全程保護(hù)，這是傳統(tǒng)藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。這類(lèi)藥物讓我們第一次看到通過(guò)藥物手段直接延長(zhǎng)糖尿病患者壽命的可能性?！?/p>

結(jié)語(yǔ)

司美格魯肽的研究結(jié)果不僅證實(shí)了藥物的療效，更揭示了一個(gè)全新的治療范式。司美格魯肽憑借其完整的循證證據(jù)體系和獨(dú)特作用機(jī)制，正在重新定義CKM管理策略。

未來(lái)研究方向應(yīng)包括優(yōu)化不同CKM分期患者的治療策略、探索線(xiàn)粒體靶向機(jī)制的具體作用途徑、建立基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療模式、評(píng)估長(zhǎng)期治療對(duì)生活質(zhì)量和預(yù)后的影響。司美格魯肽的成功標(biāo)志著CKM管理進(jìn)入新時(shí)代，為遏制心血管-代謝-腎臟疾病流行提供了有力武器，為患者帶來(lái)了新的希望。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

呂曉希

• 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所臨床藥理課題組副研究員，研究生導(dǎo)師，呼吸和共病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員
  

• 從事非感染型慢性炎性疾病發(fā)病機(jī)制研究及創(chuàng)新藥物研發(fā)。負(fù)責(zé)多個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及省部級(jí)基金項(xiàng)目，承擔(dān)多個(gè)國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)項(xiàng)目。在

  Immunity

  Nat Commun

  Cancer Cell

  Autophagy

  APSB

  STTT

  等雜志發(fā)表SCI論文三十余篇，申請(qǐng)國(guó)家專(zhuān)利十余項(xiàng)。研究工作獲得中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市高校教學(xué)二等獎(jiǎng)

• APSB、藥學(xué)學(xué)報(bào)青年編委
  

• 中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)重癥代謝疾病分會(huì)副主委
  

• 國(guó)家心血管病專(zhuān)家委員會(huì)心血管代謝醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎與免疫藥理專(zhuān)委會(huì)青年委員

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