【導(dǎo)讀】彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的主要亞型，可有效治療。然而，仍有部分患者出現(xiàn)難治性或復(fù)發(fā)性疾病，這凸顯了開發(fā)新治療策略的必要性。

3月4日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“SH3GL1-activated FTH1 inhibits ferroptosis and confers doxorubicin resistance in diffuse large B-cell lymphoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 126 名新診斷的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者隊(duì)列中，SH3GL1 的高表達(dá)水平與不良預(yù)后相關(guān)，這突顯了其在疾病進(jìn)展中的重要性。從機(jī)制上講，研究人員發(fā)現(xiàn) SH3GL1 缺乏會(huì)觸發(fā)鐵蛋白重鏈 1（FTH1）介導(dǎo)的鐵死亡，具體來說是鐵蛋白自噬誘導(dǎo)的鐵死亡。此外，SH3GL1 的高表達(dá)會(huì)抑制多柔比星誘導(dǎo)的鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 SH3GL1 是彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中一個(gè)有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)，為克服耐藥性、改善患者預(yù)后的治療策略開辟了新的途徑。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70246

01

研究背景

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是主要的非霍奇金淋巴瘤亞型，其特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)、生物學(xué)異質(zhì)性高且預(yù)后不良。盡管化療，尤其是利妥昔單抗（抗 CD20 抗體）的應(yīng)用已提高了 DLBCL 患者的生存率，但仍有 40% - 50% 的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。DLBCL 遺傳亞型的異質(zhì)性和對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗仍是當(dāng)前治療面臨的重大挑戰(zhàn)。因此，探索新的治療靶點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)新的治療策略具有迫切需求和重要的臨床價(jià)值。

鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的依賴鐵的非凋亡性細(xì)胞死亡類型，其特征在于活性氧（ROS）水平升高以及脂質(zhì)過氧化過度。鐵死亡在許多癌癥的分子發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。此外，對(duì)傳統(tǒng)療法產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞已被證明對(duì)鐵死亡具有更高的敏感性，這表明靶向鐵死亡在癌癥治療中具有顯著潛力。盡管鐵死亡與彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和耐藥性有關(guān)，但其具體作用仍不清楚。鐵死亡中維持細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵是鐵蛋白重鏈 1（FTH1），其受到鐵代謝的復(fù)雜調(diào)節(jié)。FTH1 在鐵蛋白自噬中起重要作用，這是一種選擇性的自噬類型。最近的研究表明，鐵蛋白自噬誘導(dǎo)的鐵死亡可能促進(jìn)包括 DLBCL 在內(nèi)的癌癥進(jìn)展，盡管其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

02

SH3GL1 過表達(dá)抑制了多柔比星誘導(dǎo)的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞鐵死亡

在用不同濃度的多柔比星處理后，在 BJAB、FARAGE 和 SUHDL8 細(xì)胞系中檢測到 SH3GL1 蛋白表達(dá)水平升高。研究人員采用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒 8（CCK-8）檢測 SH3GL1 對(duì)彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞多柔比星耐藥性的影響。結(jié)果表明，過表達(dá) SH3GL1 的 DLBCL 細(xì)胞中多柔比星的 IC50 值顯著升高，而 SH3GL1 被耗竭的細(xì)胞中則降低。這些結(jié)果表明，多柔比星處理促進(jìn) SH3GL1 的上調(diào)，且 SH3GL1 的高表達(dá)抑制多柔比星誘導(dǎo)的 DLBCL 細(xì)胞死亡。

SH3GL1 過表達(dá)抑制了多柔比星誘導(dǎo)的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞鐵死亡

研究人員證明了 SH3GL1 過表達(dá)可減輕多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。此外，在用多柔比星處理的 SH3GL1 過表達(dá)細(xì)胞中加入 FER1 進(jìn)一步減輕了多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。本研究結(jié)果還表明，多柔比星處理導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）和脂質(zhì) ROS 水平升高，這表明多柔比星可誘導(dǎo) DLBCL 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。同時(shí)，SH3GL1 的過表達(dá)減輕了多柔比星處理誘導(dǎo)的鐵死亡。

總的來說，這些結(jié)果表明多柔比星促進(jìn)了 SH3GL1 的上調(diào)，而 SH3GL1 的過表達(dá)抑制了多柔比星誘導(dǎo)的鐵死亡，從而降低了彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞對(duì)多柔比星的敏感性。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70246

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