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1、“爆款”藥物的第一性原理

One drug in pipeline或者Pipeline-in-a-pill （下簡寫為PiP）是一種藥物開發(fā)策略，其中一種藥物用于多種適應癥。

從前任藥王修美樂到現(xiàn)任藥王“K藥”都具備這樣的特點，一款藥物造就一個藥企龐大的藥物管線矩陣！

一藥多用，一雞多吃，自然就會成為別的藥無法企及的“重磅炸彈”！

那么，研究哪些特征使藥物本身有成為one drug in pipeline的潛力的是非常誘人了。

一旦掌握這些藥物的評價方法，就能極大提升藥物開發(fā)的效率：從“尋找下一個重磅炸彈”，到“造就下一個重磅炸彈”！

當然，競爭對手們還在“意淫下一個重磅炸彈”！

藥企可以使用此策略從單一藥物中獲得更廣泛的治療和商業(yè)潛力，這是一種進攻性策略，是“陽謀”！

當立項藥物達成目標時，PiP 可以創(chuàng)造巨大的戰(zhàn)果。

這點可從具有PiP潛力藥物的并購中得到證明：

BMS在2020年以13.1B的價格收購了Myokardia，用于其心血管藥物mavacamten；

吉利德在同年以4.9B的價格收購了Forty-sevety，以獲得了抗CD47單抗Magrolimab；

強生2020年以$6.5B購買 Momenta的抗FcRn抗體Nipocalimab。

那么，這些 PiP 藥物的價值“玄機”何在？

（1）臨床成本非常低- 一旦獲批一種新適應癥進入臨床，公司不必啟動新的發(fā)現(xiàn)和臨床前項目；

（2）最大化商業(yè)潛力- 可同時瞄準多個很少或者罕見適應癥的患者群體，在局部最大化可使用其的患者規(guī)模；

（3）商業(yè)化效率高- 一家公司 只有一種藥物，可以實現(xiàn)大量的銷售和營銷資源的節(jié)省，每種新的批準及其市場準入會因先前的批準而放大；

當然了，風險和收益是并存的！

PiP策略容易被模仿，尤其是“fast follow”的沖擊，如何做到一直被模仿，從未被超越，就非常難。

此外，公司將大量資源押注于某一個候選藥物，如果該藥在首次臨床試驗中失敗，整個項目的價值可能會很快歸零，不過這個風險只在多個適應癥同時推進的情況下顯著存在的。

那么，立項的時候從哪些點下手，才有可能搞一把“爆款”藥呢？

（1）藥物的作用機制（MoA）必須是廣譜的，得是針對多條通路和多種疾病的靶點。這是成功實施PiP策略的前提。

這個邏輯很簡單，在此基礎(chǔ)上稍微復雜的點是廣譜作用機制還能帶來聯(lián)合用藥的潛力，從而進一步提升藥物價值。這就考驗公司對適應癥的臨床情況的判斷力了。

（2）差異化給藥和不同的遞送方式，使藥物能在不同的臨床場景下治療患者。如，甲氨蝶呤（Methotrexate）在腫瘤學中以高劑量應用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡/類風濕性關(guān)節(jié)炎中則以低劑量應用。

（3）進行長期安全性研究，及采用更高效的試驗設計。因為是同一款藥物的不同適應癥，因此可在臨床設計上統(tǒng)籌管理。安全性數(shù)據(jù)甚至是藥效數(shù)據(jù)，在不同試驗間是可以互相參考、佐證的。

這一點，絕對的是“知易行難”，傻子都知道，但沒幾個公司能操作明白。

總之，符合上述特點的藥物有很多，

比如：Keytruda（PD-1單抗），Humira（抗TNF-α單抗），Avastin（抗VEGF-A單抗），Rituxan（抗CD20單抗），Avacopan（C5a受體拮抗劑），Neupogen（重組人粒細胞刺激因子（G-CSF））、Revlimid（免疫調(diào)節(jié)劑）、Soliris（抗C5單抗）等；

這些“爆款”藥物都是很好的PiP案例，今天胖貓?zhí)魞蓚€案例給大家擺擺龍門陣！

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2、經(jīng)典案例分析

（1）Soliris依庫珠單抗

Soliris（依庫珠單抗）是一種補體抑制劑，它徹底改變了極罕見疾病患者的用藥，并將Alexion公司打造成為標志性的藥物開發(fā)企業(yè)。

Soliris是PiP策略的典型案例：在過去約20年中，該藥在4個主要適應癥上取得了成功，同時也經(jīng)歷了9次失敗。

2007年，Soliris在經(jīng)歷了4次中止的臨床試驗后，獲批用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）。

2011年，F(xiàn)DA批準Soliris用于非典型溶血性尿毒綜合征（aHUS）的治療。Soliris是這兩種極罕見孤兒病的首個獲批藥物。

此后，Soliris又陸續(xù)獲批用于治療成人廣泛性重癥肌無力（MG）和視神經(jīng)脊髓炎（NMO）。

Alexion公司在PiP策略的基礎(chǔ)上，進一步采取了產(chǎn)品組合策略：一方面不斷拓展Soliris的適應癥范圍，另一方面開發(fā)其他補體抑制劑。

Soliris之所以能成為PiP藥物，關(guān)鍵在于其靶向補體系統(tǒng)，而補體系統(tǒng)在多種免疫疾病的發(fā)病機制中都起著核心作用。

盡管Soliris在類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等大適應癥上失敗，但通過聚焦那些缺乏標準治療或根本沒有標準治療的極罕見疾病，并借助FDA支持下更高效的臨床試驗，Alexion成功建立了自己的產(chǎn)品系列。

Soliris是一個極具價值的案例，展示了單一藥物如何通過不斷擴展適應癥，逐步增加其臨床應用范圍，同時也告訴我們，PiP失敗的風險也是同時并存的。

（2）Rituxan（利妥昔單抗）

Rituxan是PiP策略的另一個典范。憑借其廣泛的B細胞靶向作用和精準醫(yī)學特性，Rituxan不僅徹底改變了NHL等疾病的治療格局，還成功擴展到多種自身免疫和血液系統(tǒng)疾病，成為抗體藥物發(fā)展的重要里程碑。

利妥昔單抗 靶向CD20，由基因泰克（Genentech）與IDEC（現(xiàn)為Biogen）合作開發(fā)，是首個獲批用于癌癥治療的抗體藥物。

其適應癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血病、類風濕關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎以及尋常型天皰瘡等。

此外，還常被“超說明書off label use”用于原發(fā)性血小板減少癥、免疫性血小板減少性紫癜、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血、伯基特淋巴瘤、多發(fā)性硬化癥、韋格納肉芽腫、移植后淋巴增殖性疾病、水皰性皮膚病和低丙種球蛋白血癥等多種疾病。

作為B細胞清除療法，該藥的適應癥領(lǐng)域橫跨血液瘤和自免疾?。?/p>

1985年，IDEC Pharma成立，公司聚焦于通用的B細胞靶點——CD20藥物的開發(fā)。其基本思路是通過靶向CD20，清除患者血液和骨髓中的B細胞（包括正常和惡性B細胞），但保留記憶性B細胞。

1992年，IDEC提交了IND，并于1994年在1期臨床數(shù)據(jù)顯示積極療效（15例患者中6例腫瘤縮小）。

但彼時，IDEC開發(fā)的是全新治療模式——單克隆抗體，且適應癥NHL年發(fā)病僅約4萬人，被認為市場有限。

因資金短缺難以繼續(xù)推進臨床。1995年IDEC與基因泰克合作，為Rituxan開發(fā)提供了資金。隨后，Rituxan在一項關(guān)鍵性臨床試驗中取得成功，并于1997年首次獲FDA批準用于NHL。

后續(xù)研究顯示，Rituxan聯(lián)合化療效果更佳，并成為一線治療選擇。

自首個臨床試驗至今近40年，Rituxan依然作為單藥、聯(lián)合和維持治療方案，每年治療約50萬名患者。

作為首個獲批用于癌癥的單抗，展現(xiàn)了精準醫(yī)學的力量，也為Herceptin、Avastin等后續(xù)抗體藥物的成功鋪平了道路。

Rituxan之所以能夠成為PiP，有以下幾個原因：

• 利用當時的新技術(shù)——單克隆抗體（mAbs），為疾病帶來了比傳統(tǒng)藥物更高的精準度。如今的細胞治療、ADC和基因治療等新模式具有類似潛力。

• 選擇進展相對緩慢的適應癥，使Rituxan可用于維持治療，并有更多機會與其他療法聯(lián)合應用。

• B細胞消耗在腫瘤和自免疾病中有廣泛作用，可以探索所有由B細胞驅(qū)動的疾病。
  

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3、小結(jié)

PiP確實策略能夠帶來的巨大患者影響和商業(yè)規(guī)模，后續(xù)還會重點分析其他幾款重點藥物。

這種“進攻型”的藥物立項開發(fā)策略確實兇殘，但是風險也是夠大的！

與之相對應的“保守型”立項開發(fā)策略還有Portfolio和Platform型，后面也會系統(tǒng)跟大家分享。

或許能幫大家抽絲剝繭看清楚現(xiàn)在很多公司在立項和開發(fā)上的底層邏輯。

更重要的是，在自己立項的時候，能用上這些邏輯！讓在的工作在老板眼前一亮，升職加薪，不在話下！

說一千，道一萬，看懂了胖貓分享的內(nèi)容，觀眾老爺們要及時轉(zhuǎn)化成自己的“搞錢！搞錢！搞錢！”