引言：纖維化是一種以細胞外基質(zhì) （ECM） 成分過度積累為特征的衰老性疾病。可以影響各種器官，包括腎臟、肝臟和肺，導(dǎo)致器官功能障礙，甚至可導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，如癌癥。

目前，纖維化已經(jīng)構(gòu)成全球的重大健康挑戰(zhàn)，是很大一部分死亡的病因。

盡管纖維化影響廣泛，但目前的治療選擇有限，在從臨床存在著急迫的未被滿足的需求。

最近一個新的抗纖維化疾病的靶點：Claudin-1 （CLDN1）進入藥物開發(fā)的視野，這個靶點同時也在腫瘤領(lǐng)域有治療潛力。

不過這個潛力無限的靶點，目前全球范圍內(nèi)就只有Alentis Therapeutics 一家公司布局（分別是CLDN1 單抗和ADC），并且都進入到了臨床階段。

這對于國內(nèi)眾多的Biotech來說，是不是一個值得布局的潛力靶點呢？

01

CLDN1與纖維化的關(guān)系

健康組織中，CLDN1被隔離在組織的緊密連接內(nèi)，在細胞外環(huán)境中“難覓蹤跡”。

然而，在纖維化組織中，CLDN1過表達且被異常暴露，這種被“暴露”的靶點也稱為非連接性CLDN1（njCLDN1）。

njCLDN1是促纖維化信號通路的有效觸發(fā)因素，驅(qū)動膠原蛋白和其他ECM成分的過度沉積，最終導(dǎo)致器官衰竭。

圖注：健康細胞中，Claudin-1 隱藏在緊密連接處，其功能是將細胞結(jié)合在一起。在纖維化組織中，Claudin-1 過表達并暴露在緊密連接外。暴露的 Claudin-1 激活纖維化信號傳導(dǎo)，隨時間推移，驅(qū)動膠原蛋白等細胞外基質(zhì)成分的過度積累。膠原蛋白數(shù)量的增加會形成物理屏障，最終導(dǎo)致纖維化中的器官衰竭。

大量研究已證明CLDN1表達升高與各種器官纖維化嚴重程度之間存在關(guān)性。

如，在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中，CLDN1表達隨疾病進展而升高，表明其在疾病進展中的潛在作用。在HBV、HCV或NASH等慢性肝病患者的肝組織中，CLDN1表達顯著升高，其中njCLDN1 水平在晚期肝纖維化中尤為明顯。

在肝纖維化的情況下，CLDN1在與纖維化過程有關(guān)的多種細胞類型中高表達，包括肝細胞、膽管細胞和活化的肝星狀細胞（aHSC）。

值得注意的是，njCLDN1 優(yōu)先富集在位于上皮組織和基質(zhì)組織交界處的患病肝細胞的不同亞群中，這表明它參與驅(qū)動纖維化的細胞轉(zhuǎn)化。

雖然njCLDN1協(xié)調(diào)纖維化的確切機制仍在研究中，但已揭示了幾個可能的關(guān)鍵途徑。

一個機制涉及促纖維化信號通路的激活。njCLDN1 與各種細胞膜蛋白（包括 EGFR 和 ITGA5）相互作用，觸發(fā)下游信號級聯(lián)反應(yīng)，如SRC和MAPK通路，這是纖維化的公認驅(qū)動因素。

此外，njCLDN1可能對TGF-β信號通路（纖維化中心調(diào)節(jié)因子）產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。njCLDN1也會被TNF-α上調(diào)，這是炎癥和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。

圖注：非連接處CLDN1作為肝纖維化和癌癥的治療靶點機制。nj-CLDN1可與其他跨膜蛋白如ITGA5（整合素α5亞基）、EPCAM（上皮細胞黏附分子）、EGFR（表皮生長因子受體）及JAG1/2（Jagged Notch配體）相互作用，如前文所述。該相互作用激活TNFα–NFκB信號通路、MAPK/ERK、SRC以及Notch信號通路，這些通路調(diào)控細胞的激活、分化、可塑性及增殖。

除在信號通路中的作用外，njCLDN1 還在調(diào)節(jié)細胞-基質(zhì)相互作用和細胞可塑性方面起著至關(guān)重要的作用。

它與ECM成分相互作用，參與了ECM成分的過度沉積，這是纖維化的標志。

此外，njCLDN1的表達與細胞可塑性改變有關(guān)聯(lián)，特別是在肝細胞和肝祖細胞中，它有助于肝細胞去分化和祖細胞增殖，這些過程與纖維化密切相關(guān)。

03

CLDN1與腫瘤的關(guān)系

腫瘤進展的特征是癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的重要因素之一是細胞間粘附的喪失，Claudin 蛋白家族被認為在這些過程中起著重要作用，它們的缺失以組織依賴性方式導(dǎo)致細胞連接的缺失。

Claudins在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）中起著至關(guān)重要的作用，這一過程有利于癌癥的擴散、癌癥干細胞 （CSC） 或腫瘤起始細胞 （TIC） 的產(chǎn)生以及化療耐藥 。

上皮細胞中密蛋白的缺失導(dǎo)致緊密連接功能中斷，從而導(dǎo)致細胞極性和上皮完整性受損。

Claudin家族的CLDN-1和CLDN-7以及其它成員在幾種浸潤性癌癥中表達，包括乳腺癌、食管癌和前列腺癌。

相比下，在結(jié)腸癌、鼻咽癌、卵巢癌和口腔鱗狀細胞癌中觀察到CLDN-1的過表達，而CLDN-3和CLDN-4在卵巢癌中高度過表達，在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和子宮癌中上調(diào)。

圖注:CLDN-1 在正?；蚣膊顟B(tài)下的作用和調(diào)節(jié)示意圖模型。正常生理條件下，CLDN-1表達受轉(zhuǎn)錄因子、生長因子和細胞因子的調(diào)節(jié)，進而維持正常的門功能和緊密連接的屏障功能。CLDN-1 表達失調(diào)可導(dǎo)致膜屏障功能和門功能受損，隨后可導(dǎo)致促炎標志物（如 IFN-γ 和 TNF-α）的表達上調(diào)。在癌癥中，CLDN-1 的缺失促進了癌細胞的惡性轉(zhuǎn)化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT）。

03

Alentis therapeutics

根據(jù)前文所述，Alentis therapeutics 率先使用抗CLDN1 ADC和抗體來進行腫瘤和纖維化的治療，該公司管線如下：

（1）Lixudebart ——FIC CLDN1 抗體逆轉(zhuǎn)纖維化

該藥通過靶向纖維化組織中暴露的 Claudin-1 來逆轉(zhuǎn)纖維化。

結(jié)合暴露的 Claudin-1后，lixudebart 可阻斷纖維化信號傳導(dǎo)并打開膠原屏障，從而維持或恢復(fù)器官功能。

Lixudebart ALE F02管線已經(jīng)進入臨床二期，適應(yīng)癥是AAV-RPGN（ANCA 相關(guān)性血管炎伴急進性腎小球腎炎），伴有腎臟損害（急進性腎小球腎炎表型）的抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎 (AAV) 是一種罕見、嚴重且可能致命的疾病。

高達 85% 的 AAV 病例在發(fā)病后 2 年內(nèi)會出現(xiàn)腎臟纖維化。盡管接受了抗炎治療，但大多數(shù)患者仍會隨著時間的推移出現(xiàn)嚴重或完全的腎功能喪失。因此，需要新的治療方法來阻止或逆轉(zhuǎn)器官衰竭。

中期結(jié)果顯示，劑量依賴性靶點參與度強、安全性良好，且有腎功能改善的初步證據(jù)（以 eGFR 和蛋白尿衡量）。

（2）CLDN1+ ADC

Alentis還開發(fā)了兩種特異性結(jié)合CLDN1+ADC： ALE.P02（微管蛋白抑制劑ADC）和ALE.P03（拓撲異構(gòu)酶I抑制劑ADC）。

ALE.P02和ALE.P03中使用的Linker和Payload都經(jīng)過臨床驗證。將抗CLDN1抗體與這些經(jīng)過驗證的成分相結(jié)合，會降低ADC的臨床風(fēng)險。

ALE.P02 和 ALE.P03 的臨床前研究證實，這兩種藥物能選擇性結(jié)合并內(nèi)吞CLDN1陽性腫瘤細胞，在體內(nèi)不同的腫瘤模型和CLDN1表達水平下，均表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用。

04

CLDN靶點其他家族

除了CLDN 1外，CLDN家族還有一些其他高潛力明星靶點，感興趣的朋友可點下方鏈接跳轉(zhuǎn)：