IL-36介紹

　　IL-36細(xì)胞因子家族在2000年左右被鑒定，其編碼基因位于染色體2q13位置，位于長(zhǎng)約450 kb的IL-1基因簇內(nèi)。

　　IL-36細(xì)胞因子屬IL-1超家族的亞家族，成員包括3個(gè)激動(dòng)劑，IL-36α、IL-36β和IL-36γ，及起抑制功能的IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）和IL-38。

　　該家族細(xì)胞因子都以細(xì)胞因子前體的形式合成和分泌，在特定的環(huán)境下被體內(nèi)的蛋白酶切割后，生成具有生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。

　　全身許多組織和細(xì)胞都可以表達(dá)IL-36。

　　包括皮膚（如，角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞）、腦、關(guān)節(jié)和滑膜組織（如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎患者的內(nèi)皮細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞）、肺和腸道（如，固有層內(nèi)皮細(xì)胞、漿細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、克羅恩病患者的腸上皮細(xì)胞）。

　　IL-36受體和信號(hào)通路

　　IL-36和其細(xì)胞因子類似，需要和其受體IL-36R結(jié)合從而發(fā)揮生物學(xué)功能。

　　IL-36R是IL-1受體家族成員，結(jié)構(gòu)上由IL-1Rrp2（也稱IL-1RL2）亞基和輔助亞基IL-1RAcP（IL-1受體輔助蛋白）組成異二聚體。

　　該受體可結(jié)合三種不同激動(dòng)劑IL-36α、IL-36β和IL-36γ，誘導(dǎo)炎性基因的表達(dá)，也可和受體拮抗劑IL-36Ra和IL-38結(jié)合，降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

　　IL-1Rrp2以單通道跨膜蛋白的形式定位于質(zhì)膜上，結(jié)構(gòu)上包含一個(gè)信號(hào)肽、一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)（ECD）、一個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)胞內(nèi)Toll/IL-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)。

　　IL-36激動(dòng)細(xì)胞因子與IL-1Rrp2的ECD相互作用，隨后募集共受體IL-1RAcP，IL-1Rrp2和IL-1RAcP形成穩(wěn)定的復(fù)合物，這使得兩種蛋白的 TIR結(jié)構(gòu)域能相互作用。

　　隨后，IL-36信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)經(jīng)典的MyD88–IRAK-TRAF–TAK–TAK–TAB途徑，導(dǎo)致MAP激酶和NF-κB路徑激活。

　　最終，IL-36和其受體結(jié)合后，傳導(dǎo)激活下游效應(yīng)子蛋白以觸發(fā)促炎基因的轉(zhuǎn)錄。

　　另一方面，IL-36Ra與IL-36R的拮抗劑結(jié)合可抑制IL-1RAcP的募集，從而阻斷下游信號(hào)通路。

　　IL-36細(xì)胞因子家族內(nèi)信號(hào)的平衡失調(diào)會(huì)導(dǎo)致不受控制的炎癥反應(yīng)，因此該通路與許多炎癥性疾病有關(guān)。

　　IL-36通路的功能

　　正常生理狀態(tài)下，IL-36的生理功能在維持皮膚和腸中組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用。

　　IL-36R在免疫或上皮細(xì)胞上的激活可能是激活先天和適應(yīng)性免疫的早期信號(hào)，作為炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，其在微生物，細(xì)菌和病毒感染中可以起到非常重要的作用。

　　鑒于IL-36在調(diào)節(jié)炎癥中的重要性，多種炎癥疾病和其失調(diào)相關(guān)。

　　牛皮癬患者中，IL-36γ水平升高并降低了IL-36ra表達(dá)水平，IL-36R單抗在可以通過(guò)降低IL-36信號(hào)水平來(lái)改善牛皮癬患者預(yù)后。

　　在炎癥性腸病，克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者中均可以觀察到IL-36α和IL-36γ水平的升高，以及IL-36RA水平的減弱。

　　幾種炎癥性關(guān)節(jié)疾病，例如牛皮癬關(guān)節(jié)炎（PSA），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和骨關(guān)節(jié)炎（OA），也觀察到了IL-36α的表達(dá)升高和IL-36RA的表達(dá)降低。

　　在幾種肺部疾病和肺部炎癥中也可以看到IL-36的作用。在哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者中，已經(jīng)檢測(cè)到IL-36α/γ水平升高。

　　IL-36RA基因的功能喪失突變，導(dǎo)致一種遺傳的自身炎癥性疾病，稱為“IL-36RA缺乏癥”（DITRA）。

　　DITRA患者，IL-6RA的抑制功能缺乏，因此可以導(dǎo)致IL-36的信號(hào)通路不被抑制而過(guò)度激活，導(dǎo)致自免疾病的發(fā)病。

　　另外還在腎臟損傷及驗(yàn)證疾病看到IL-36的作用。鑒于炎癥現(xiàn)被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志，因此IL-36也正在越來(lái)越多用于涉及多種癌癥類型的研究。

　　第一款I(lǐng)L-36R藥物

　　第一款靶向IL-36信號(hào)通路的藥物是勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的Spesolimab（spesolimab-sbzo；SPEVIGO?）

　　這是一種人源化IgG1抗體藥物，可與IL-36R特異性結(jié)合從而阻斷IL-36信號(hào)通路，最后起到治療各種免疫介導(dǎo)的疾病的作用。

　　2022年9月，Spesolimab被FDA批準(zhǔn)用于治療成人全身性膿皰性銀屑?。℅PP）。

　　截至目前，Spesolimab依然是唯一獲批的IL-36R藥物，除了被美國(guó)FDA批準(zhǔn)外，已經(jīng)在全球50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批。

　　前幾天，該藥物的全球商業(yè)化權(quán)益已經(jīng)被BI以9000萬(wàn)歐首付款以及未披露的里程碑和分紅的形式轉(zhuǎn)讓給丹麥利奧制藥。

　　除了這款藥物外，目前全球還有很多靶向IL-36R的管線在持續(xù)推進(jìn)，總體看下來(lái)貌似國(guó)內(nèi)的公司還占據(jù)優(yōu)勢(shì)。