前言：最近TCE的眾多BD交易，給人一種TCE非常好搞的錯(cuò)覺。只要搞個(gè)CD3抗體，再連上一個(gè)腫瘤抗體那就叫TCE，就可以賣錢發(fā)大財(cái)了！

毫無疑問，CD3抗體是雙抗研發(fā)的關(guān)鍵瓶頸。但是，事情是那么簡單么？

評(píng)價(jià)一個(gè)雙抗平臺(tái)的好壞，尤其是CD3抗體，這個(gè)作為瓶頸不能僅僅說我有自己的CD3的抗體就能說過去的！

好的雙抗平臺(tái)要有對(duì)于CD3抗體整體認(rèn)知，構(gòu)成的技術(shù)平臺(tái)。

CD3是TCR復(fù)合物的關(guān)鍵成分，在與肽-MHC復(fù)合物結(jié)合時(shí)協(xié)調(diào)T細(xì)胞激活。TCE一只臂與腫瘤抗原結(jié)合，另一只臂與CD3結(jié)合以重定向T細(xì)胞識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

TCE在血液腫瘤和實(shí)體瘤中顯示非常顯著的療效，這得益于與CD3的高親和力。

目前有靶向CD19、CD20、BCMA 、GPRC5D的血液腫瘤相關(guān)TCE，以及靶向gp100和DLL3的實(shí)體瘤TCE。

1、難題：細(xì)胞因子風(fēng)暴

在臨床實(shí)踐中，許多TCEs都觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）的副作用，這給TCE的臨床使用帶來了極大的挑戰(zhàn)。

TCEs治療相關(guān)CRS的緩解策略，包括如增加給藥頻率、皮質(zhì)類固醇?jí)褐疲瑖?yán)重情況下，還需抑制IL-6的抗體藥物。

盡管可以采取這些緩解措施，但從藥物設(shè)計(jì)的角度，科學(xué)家仍需優(yōu)化安全性和療效的下一代TCE，理想的TCE應(yīng)保留抗腫瘤功效但介導(dǎo)的CRS最小。

2、CD3的親和力，沒那么簡單！

為了解決CRS的問題，很多平臺(tái)首當(dāng)其沖的想法就是降低CD3的親和力。

目前獲批的TCE大都和CD3e具有很高的親和力。 理論上降低CD3親和力的設(shè)計(jì)具有優(yōu)化安全性的功效。而且，臨床前試驗(yàn)表明 CD3親和力的降低可有效降低細(xì)胞因子水平。

但是這不單單是CD3自己的事情，還涉及TCE和腫瘤抗原結(jié)合力和CD3親和力間的相互作用。

其他因素，如TCE的結(jié)構(gòu)、腫瘤結(jié)合表位（近膜端或者遠(yuǎn)端）、腫瘤抗原的表達(dá)豐度和腫瘤類型，也會(huì)對(duì)此造成影響。

如上圖所示，不同的抗體結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致TCE兩條臂之間的距離產(chǎn)生不同，同樣的，也會(huì)對(duì)免疫突觸的間距造成影響，這就會(huì)導(dǎo)致TCR被激活的效率的不同。

同理，靶表位的位置及TCE幾何形狀可能不利于親和力低的CD3結(jié)合時(shí)形成穩(wěn)定免疫突觸，雖然CRS低，但是效果可能會(huì)差！

還有的平臺(tái)對(duì)CD3的抗體表位搞差異化化設(shè)計(jì)，現(xiàn)有的CD3抗體均靶向CD3e，差異化設(shè)計(jì)可以靶向CD3δe（δ-ε-異二聚體），但是萬變不離其宗，T細(xì)胞的激活必須和殺傷做到平衡。

3、非臨床的挑戰(zhàn)不容忽視

首先，對(duì)TCE的臨床前研究通常使用人源PBMC的體外研究以及PBMC移植的小鼠模型的體內(nèi)研究。

這樣的模型存在PBMC供者的差異，因此導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)變異較大。另外，在體內(nèi)腫瘤模型中，如何確定合適的腫瘤大小也是非常的“吊詭”的事情。

第二，臨床前細(xì)胞因子釋放的測試暫時(shí)沒有行業(yè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

無論是測試方法(選擇不同細(xì)胞系、不同檢測方法，結(jié)果都會(huì)有很大不同)，還是到底釋放的什么程度是好的TCE?

所有數(shù)據(jù)的最終解釋權(quán)，全在研發(fā)人員那里。

第三，就是CD3抗體以及腫瘤抗原抗體的跨物種交叉反應(yīng)。如果沒有交叉反應(yīng)，通常很難測到脫靶以及非特異的激活。另外，和猴的交叉反應(yīng)也非常重要，這涉及到GLP毒理的評(píng)估合理性。

總之，雙抗TCE雖然賣的咔咔咔的，但是不是所有的雙抗管線或者平臺(tái)都會(huì)值錢的！

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