【導讀】兩篇論文分別報道了乳酸修飾蛋白在肝癌發(fā)病機制中的作用以及circRNA編碼的蛋白質(zhì)在胃癌發(fā)生中的功能意義和機制。?

7月29日，南京醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“ASH2L-K312-Lac Stimulates Angiogenesis in Tumors to Expedite the Malignant Progression of Hepatocellular Carcinoma”和“A novel protein encoded by circUBE2G1 suppresses glycolysis in gastric cancer through binding to ENO1”的研究論文。兩篇論文分別報道了乳?；鞍?ASH2L-K312-lac 通過促進血管生成加速了肝癌腫瘤的進展，研究人員確定其作用機制是通過 COMPASS 復合物的關(guān)鍵分子 MLL 調(diào)節(jié) DNA 上的表觀遺傳因子 H3K4me1/3，從而增強由 VEGFR 介導的血管生成信號通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活；及circUBE2G1的表達減少與其衍生的小型微蛋白circUBE2G1-99aa以及胃癌的晚期疾病特征之間存在關(guān)聯(lián)，實驗證據(jù)表明，circUBE2G1-99aa通過結(jié)合ENO1酶并調(diào)節(jié)ENO1/PI3K/AKT通路抑制胃癌細胞的增殖，從而抑制糖酵解并改變腫瘤代謝。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0

研究一

01

肝細胞癌（HCC）的主要治療方式包括手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、微波消融、介入治療、靶向藥物治療和免疫治療。早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌可帶來更好的治療效果，提高手術(shù)切除或肝移植的可能性，并顯著提高生存率。然而，晚期診斷的情況較為普遍，在這種情況下手術(shù)選擇有限，往往需要頻繁依賴介入治療或藥物治療。索拉非尼和樂伐替尼等靶向藥物以及程序性細胞死亡蛋白 1 和程序性死亡配體 1 等免疫檢查點抑制劑為不適合手術(shù)的患者提供了新的治療選擇。不過，這些藥物的療效因人而異，且可能帶來不良反應(yīng)。因此，研究越來越多地聚焦于探索新的治療途徑，包括源自人體細胞自然存在或產(chǎn)生的分子的藥物。

本研究通過高通量蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)ASH2L的K312-lac是進一步研究的候選對象。隨后，AARS1和HDAC1被證實介導 ASH2L 的乳?；揎?。體內(nèi)實驗表明，ASH2L-K312-lac 促進 HCC 的惡性進展，并與腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，VEGFA被確定為 ASH2L-K312-lac 誘導血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)。高通量測序顯示，ASH2L-K312-lac 在編碼 VEGFA 的基因組區(qū)域富集，有助于混合譜系白血病復合物向這些位點的靶向募集，并通過協(xié)同激活增強子和啟動子來增強 VEGFA 的表達。最后，臨床樣本分析和可靠的體內(nèi)臨床前實驗表明，ASH2L-K312-lac 是一個有前景的臨床應(yīng)用治療靶點。這些發(fā)現(xiàn)為基于 ASH2L-K312-lac 的治療方案的臨床轉(zhuǎn)化提供了理論基礎(chǔ)，為肝細胞癌的診斷和治療帶來了潛在的進展。

賴氨酸-312是調(diào)節(jié)ASH2L乳酰化的關(guān)鍵殘基

研究二

02

胃癌（GC）在發(fā)病率和死亡率方面均位居全球第五。胃癌的發(fā)病機制由包括腫瘤免疫逃逸機制、腫瘤微環(huán)境的動態(tài)重塑、代謝重編程以及致癌信號級聯(lián)失調(diào)在內(nèi)的病理生物學決定因素所驅(qū)動，這些因素已被證明共同協(xié)調(diào)惡性細胞增殖、侵襲潛能和轉(zhuǎn)移擴散，最終在臨床環(huán)境中表現(xiàn)為治療效果不佳和生存率降低。因此，從分子層面探究胃癌的發(fā)展機制對于推進研究和治療至關(guān)重要。這種理解有助于識別有前景的治療靶點以及用于診斷和預后的生物標志物。

在本研究中，研究人員分析了胃癌細胞和組織的環(huán)狀 RNA 微陣列數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一種在胃癌中表達較低且具有編碼潛力的環(huán)狀 RNA，即 circUBE2G1。分析結(jié)果表明，circUBE2G1 及其衍生的微蛋白 circUBE2G1-99aa 表達降低與胃癌的晚期疾病特征有關(guān)。實驗證據(jù)表明，circUBE2G1-99aa 可抑制胃癌細胞增殖，可能通過與 ENO1 酶結(jié)合并調(diào)節(jié) ENO1/PI3K/AKT 通路，從而抑制糖酵解并改變腫瘤代謝。本研究結(jié)果為環(huán)狀 RNA 編碼的微蛋白在胃癌進展和代謝調(diào)節(jié)中的作用提供了新的見解，有助于更深入地了解腫瘤發(fā)生機制，并為治療策略提供信息。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0

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