全球超5000萬(wàn)阿爾茨海默?。ˋD）患者仍在等待突破性療法。近日，麻省理工學(xué)院（MIT）、布羅德研究所聯(lián)合多機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表里程碑式研究，通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)首次繪制了AD病程中表觀基因組的動(dòng)態(tài)變化圖譜，揭示了染色質(zhì)"松弛"與"信息丟失"如何直接驅(qū)動(dòng)疾病惡化，并為部分患者保持認(rèn)知韌性的機(jī)制提供了新視角。

破局從"蛋白質(zhì)聚集"到"基因調(diào)控"：AD研究視角的關(guān)鍵轉(zhuǎn)向

長(zhǎng)期以來(lái)，AD的核心病理特征——β-淀粉樣蛋白斑塊與tau蛋白纏結(jié)——被視為疾病的主因，但針對(duì)這些蛋白的療法屢屢折戟。越來(lái)越多證據(jù)表明，AD的發(fā)生遠(yuǎn)早于蛋白質(zhì)聚集，其根源可能藏在基因表達(dá)的"調(diào)控網(wǎng)絡(luò)"中。

"表觀基因組就像基因的'音量開關(guān)'，決定哪些基因何時(shí)開啟或關(guān)閉。"論文共同資深作者、MIT與布羅德研究所的計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能專家馬諾利斯·凱利斯（Manolis Kellis）解釋道，"我們的問(wèn)題是：AD如何改變這些'開關(guān)'？這些改變又如何影響腦細(xì)胞的功能？"

為解答這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了兩個(gè)關(guān)鍵的長(zhǎng)期隊(duì)列——宗教秩序研究（ROS）與拉什記憶與衰老項(xiàng)目（MAP）。這兩個(gè)隊(duì)列跟蹤了數(shù)百名老年人數(shù)十年的認(rèn)知變化與腦組織變化，為分析AD不同階段（早期、晚期）的分子差異提供了珍貴的臨床-病理關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。

350萬(wàn)細(xì)胞核"解碼"AD：?jiǎn)渭?xì)胞多組學(xué)的突破

傳統(tǒng)研究多基于腦區(qū)平均數(shù)據(jù)，難以捕捉細(xì)胞水平的異質(zhì)性。而AD的復(fù)雜性恰恰源于不同腦區(qū)、不同細(xì)胞類型的差異化損傷——例如，內(nèi)嗅皮層與海馬體的神經(jīng)元最早出現(xiàn)退化，而小膠質(zhì)細(xì)胞（腦內(nèi)免疫細(xì)胞）的異常激活則加速了病情。

研究團(tuán)隊(duì)采用了兩項(xiàng)前沿技術(shù)：

• 單細(xì)胞核RNA測(cè)序（snRNA-seq）：從384個(gè)尸檢樣本（來(lái)自111名參與者，包括33名早期AD、21名晚期AD及57名健康對(duì)照）中分離出350萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核，解析每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜，識(shí)別不同細(xì)胞類型（如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等）的轉(zhuǎn)錄特征。

• 單細(xì)胞核ATAC-seq：分析染色質(zhì)可及性（即DNA區(qū)域是否"開放"，允許轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合），繪制每個(gè)細(xì)胞的調(diào)控元件圖譜，揭示基因"開關(guān)"的狀態(tài)。

"這是目前規(guī)模最大的AD單細(xì)胞多組學(xué)研究。"凱利斯強(qiáng)調(diào)，"通過(guò)整合這兩組數(shù)據(jù)，我們得以在單個(gè)細(xì)胞層面，觀察AD如何重塑大腦的分子網(wǎng)絡(luò)。"

表觀基因組"雙相變化"：從細(xì)胞耗竭到認(rèn)知衰退

研究結(jié)果揭示了AD進(jìn)展中表觀基因組的"動(dòng)態(tài)失衡"：

1、染色質(zhì)可及性的"兩極分化"：與健康對(duì)照相比，AD患者腦內(nèi)活躍染色質(zhì)（常染色質(zhì)）的開放程度顯著降低，而抑制性染色質(zhì)（異染色質(zhì)）的封閉狀態(tài)被削弱。這種矛盾導(dǎo)致基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂——本應(yīng)活躍的神經(jīng)功能相關(guān)基因被錯(cuò)誤沉默，本應(yīng)沉默的致病基因（如炎癥因子）則被異常激活。

2、易受損腦區(qū)的"細(xì)胞危機(jī)"：在內(nèi)嗅皮層、海馬體等早期AD病理高發(fā)區(qū)域，關(guān)鍵神經(jīng)元亞型（如記憶相關(guān)的錐體神經(jīng)元）因表觀基因組"松弛"而大量減少；同時(shí)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞因持續(xù)應(yīng)激進(jìn)入"衰竭狀態(tài)"，其清除異常蛋白、修復(fù)神經(jīng)損傷的能力大幅下降，形成"炎癥-損傷"惡性循環(huán)。

3、認(rèn)知韌性的"表觀保護(hù)盾"：部分患者的腦內(nèi)細(xì)胞表現(xiàn)出表觀基因組的穩(wěn)定性——其關(guān)鍵基因的染色質(zhì)開放水平與健康人相似，神經(jīng)元亞型的功能特征得以保留。這類患者的認(rèn)知衰退速度顯著更慢，甚至部分保持了較好的記憶與執(zhí)行功能。

"表觀基因組的'侵蝕'（epigenomic erosion）與AD病理進(jìn)展、認(rèn)知損傷呈強(qiáng)正相關(guān)；反之，表觀穩(wěn)定則與認(rèn)知韌性直接關(guān)聯(lián)。"論文作者總結(jié)道，"這一發(fā)現(xiàn)首次將表觀調(diào)控動(dòng)態(tài)與AD的臨床表型（如疾病階段、認(rèn)知功能）直接關(guān)聯(lián)。"

從機(jī)制到治療：表觀基因組成新靶點(diǎn)？

這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于揭示機(jī)制，更指向了潛在的治療方向。

過(guò)去十年，針對(duì)β-淀粉樣蛋白的抗體療法（如Aducanumab）雖獲FDA批準(zhǔn)，卻因療效有限且副作用爭(zhēng)議備受質(zhì)疑。凱利斯指出，這可能是因?yàn)檫@類療法干預(yù)的是AD的"下游事件"，而表觀基因組的改變可能更早啟動(dòng)了疾病進(jìn)程。

"我們的工作表明，AD的表觀調(diào)控異?？赡茉诘鞍踪|(zhì)聚集前就已發(fā)生。"凱利斯說(shuō)，"靶向表觀調(diào)控因子（如染色質(zhì)重塑酶、轉(zhuǎn)錄因子）可能更早阻斷疾病發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)部分損傷。"

此外，研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前發(fā)現(xiàn)僅是"拼圖的第一塊"。未來(lái)需結(jié)合DNA甲基化、空間轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞組蛋白修飾等多維度數(shù)據(jù)，進(jìn)一步解析因果關(guān)系。例如：

• 哪些GWAS識(shí)別的AD風(fēng)險(xiǎn)變異通過(guò)表觀調(diào)控影響疾病？

• 特定細(xì)胞類型的表觀"脆弱性"是否可被藥物逆轉(zhuǎn)？

• 表觀穩(wěn)定是否能作為認(rèn)知韌性的生物標(biāo)志物，用于早期篩查？

"我們正在構(gòu)建AD的單細(xì)胞多組學(xué)圖譜，目標(biāo)是讓每個(gè)細(xì)胞的'分子故事'可被解讀。"凱利斯表示，"這不僅能推動(dòng)基礎(chǔ)研究，更將為精準(zhǔn)治療提供'導(dǎo)航地圖'——未來(lái)或許能根據(jù)患者腦內(nèi)不同腦區(qū)的表觀特征，定制個(gè)體化干預(yù)策略。"

行業(yè)與學(xué)界反響："里程碑式"的突破

對(duì)于這項(xiàng)研究，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）神經(jīng)科學(xué)部主任沃爾特·科爾（Walter Koroshetz）評(píng)價(jià)稱："它將AD研究從'蛋白質(zhì)聚集'的單一視角，拓展到了'基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)'的動(dòng)態(tài)維度，為理解疾病異質(zhì)性提供了關(guān)鍵工具。"

業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該研究的另一大意義在于其"開源"價(jià)值——團(tuán)隊(duì)公開了單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，全球研究者可基于此探索特定基因、細(xì)胞類型或通路的表觀調(diào)控機(jī)制，加速藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。

目前，研究團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)后續(xù)實(shí)驗(yàn)：一方面通過(guò)類器官模型驗(yàn)證關(guān)鍵表觀調(diào)控因子的功能；另一方面與制藥企業(yè)合作，篩選靶向染色質(zhì)重塑酶的小分子化合物。"我們的終極目標(biāo)，是為AD患者找到'剎車'表觀侵蝕的方法，讓大腦的'分子記憶'不再流失。"凱利斯說(shuō)。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0

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