據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)，2022 年全球新發(fā)肝癌病例達(dá) 86 萬例，死亡人數(shù) 78 萬例；在中國，肝癌常年位居癌癥死因第二位，患者五年生存率僅 14%。對于早期不可手術(shù)切除的肝癌患者，熱消融治療是常用手段 —— 通過探針將腫瘤局部升溫至 60-100℃，直接 “烤死” 癌細(xì)胞。然而，約 40% 的患者會在術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，癌細(xì)胞仿佛穿了 “防火服”，在消融邊緣的 “亞致死高溫區(qū)” 死灰復(fù)燃。這背后的奧秘究竟是什么？

近日，加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在

Hepatology

為找到熱消融后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)收集了 58 份未接受過抗癌治療的早期肝癌穿刺標(biāo)本，其中 32 例對熱消融治療反應(yīng)良好（應(yīng)答者，2 年內(nèi)無進(jìn)展），23 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)（非應(yīng)答者，2 年內(nèi)進(jìn)展）。通過無偏蛋白質(zhì)組學(xué)分析（采用 MSFragger 軟件進(jìn)行蛋白鑒定），他們在非應(yīng)答者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了一個(gè) “異常信號”——Gal-1 蛋白表達(dá)顯著升高！

免疫組化染色進(jìn)一步證實(shí)：非應(yīng)答者腫瘤組織中 Gal-1 陽性細(xì)胞數(shù)量是應(yīng)答者的數(shù)倍，而健康肝組織中 Gal-1 幾乎低表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)暗示，Gal-1 可能與肝癌細(xì)胞抵抗熱消融有關(guān)。

Gal-1 為癌細(xì)胞 “供能續(xù)命”

為驗(yàn)證 Gal-1 的作用，研究團(tuán)隊(duì)在體外模擬熱消融邊緣的“亞致死高溫環(huán)境”——將肝癌細(xì)胞（SNU449、SNU423 等）置于 47℃水浴中 25 分鐘（15 分鐘平衡，10 分鐘處理）。結(jié)果顯示：Gal-1高表達(dá)的 SNU449 細(xì)胞死亡率顯著低于 Gal-1 低表達(dá)的 SNU423 細(xì)胞，前者在高溫下仍能快速增殖。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-1 的“護(hù)癌” 能力與其調(diào)控的 “能量供給鏈”密切相關(guān)：

●拆解 “糖倉庫”：Gal-1 會與細(xì)胞膜上的 GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，同時(shí)招募 β- 半乳糖苷酶（β-gal），像 “分子剪刀” 一樣將 GM1 水解為半乳糖；

●激活能量代謝：半乳糖通過 Leloir 途徑轉(zhuǎn)化為葡萄糖 - 6 - 磷酸，源源不斷送入糖酵解途徑，最終經(jīng)三羧酸循環(huán)（TCA cycle）產(chǎn)生大量 ATP。用 U-13C?標(biāo)記半乳糖追蹤發(fā)現(xiàn)，Gal-1 高表達(dá)細(xì)胞中，糖酵解中間產(chǎn)物（如 3 - 磷酸甘油酸）和 TCA 循環(huán)代謝物（如檸檬酸）的同位素富集度顯著更高。

更關(guān)鍵的是，這一過程依賴 “分子橋梁”——Gal-1 與 P - 糖蛋白的 N 端（N-P-gp）形成復(fù)合物，并受 O-糖基化（O-GlcNAcylation）調(diào)控。高溫下，O-糖基化水平下降，反而促進(jìn)復(fù)合物形成，加速半乳糖生成。

先鎖 “糖保鏢”，再燒癌細(xì)胞

既然 Gal-1 是癌細(xì)胞的 “能量開關(guān)”，能否通過抑制它增強(qiáng)熱消融效果？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)：

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：用 Gal-1 抑制劑 OTX008（50μM）處理 SNU449 細(xì)胞后，47℃高溫下的細(xì)胞死亡率從 20% 升至 60%，糖酵解活性（ECAR）和 ATP 生成量下降約 50%；

小鼠模型：對移植了 SNU449 腫瘤的 5 周齡裸鼠，先注射 OTX008（5mg/kg），再進(jìn)行熱消融。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組腫瘤體積僅為單獨(dú)熱消融組的 1/2，且腫瘤內(nèi)半乳糖代謝物（如半乳糖 - 1 - 磷酸）和 ATP 水平顯著降低。

更重要的是，OTX008 的安全性已在前期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證 —— 晚期結(jié)直腸癌患者每日皮下注射 65mg 無嚴(yán)重毒副作用，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

圖：通過裸鼠肝癌原位移植模型，直接驗(yàn)證了“Gal-1 抑制劑（OTX008）聯(lián)合熱消融”的治療效果

Gal-1 或成多種癌癥的 “通用靶點(diǎn)”

研究還指出，Gal-1 的 “護(hù)癌” 作用并非肝癌獨(dú)有。在胰腺癌、肺癌等癌癥中，Gal-1 同樣通過調(diào)控代謝或免疫逃逸促進(jìn)進(jìn)展。這意味著，抑制 Gal-1 可能增強(qiáng)多種癌癥的熱消融、放療或免疫治療效果。

例如，Gal-1 會上調(diào) PD-1/PD-L1 通路導(dǎo)致免疫治療耐藥，聯(lián)合 Gal-1 抑制劑或能 “解鎖” 免疫療法的潛力。

小結(jié)

這項(xiàng)研究首次揭示：肝癌熱消融后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，在于 Gal-1 介導(dǎo)的 “糖代謝后門”—— 通過拆解 GM1 產(chǎn)生半乳糖，為癌細(xì)胞在亞致死高溫下供能。聯(lián)合 Gal-1 抑制劑 OTX008，有望將熱消融復(fù)發(fā)率從 40% 進(jìn)一步降低。

未來，臨床醫(yī)生或許只需在熱消融前加一步 “Gal-1 抑制劑靜滴”，就能讓癌細(xì)胞失去 “能量護(hù)盾”。從單純 “物理殺傷” 到 “代謝斷供”，這場與肝癌的博弈，正迎來更精準(zhǔn)的破局之道。

參考資料：

[1]Nguyen,Tu，Shin, Yonghwan，Ruppa, Aravinth, et al. Galectin-1 modulates glycolysis through a GM1-galactose–dependent pathway to promote hyperthermia resistance in HCC, Hepatology (2025). DOI:10.1097/HEP.0000000000001391.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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