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人類腸道里居住著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，更確切地說(shuō)，人體內(nèi)超過(guò)一半的細(xì)胞（57%）都是由微生物構(gòu)成的。

在近些年生命科學(xué)研究中，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到這些看似不起眼的小生物，不只是我們體內(nèi)的寄居者，它們其實(shí)也是人體健康的重要合作伙伴，不僅幫助我們消化食物，還參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、影響代謝過(guò)程，甚至與情緒狀態(tài)有關(guān)。

△ 人體內(nèi)超過(guò)一半的細(xì)胞都是微生物（來(lái)源：NIH）

既然它們?nèi)绱酥匾粋€(gè)自然的設(shè)想就出現(xiàn)了——我們能否主動(dòng)利用它們的功能？

既然它們本身起到了調(diào)節(jié)我們?nèi)梭w健康的作用，我們能不能把腸道里的細(xì)菌改造一下，讓它們變得更主動(dòng)，讓它們成為能夠感知身體狀態(tài)、自動(dòng)響應(yīng)、并釋放治療物質(zhì)的“體內(nèi)醫(yī)生”？

這個(gè)想法聽起來(lái)很理想，但實(shí)現(xiàn)起來(lái)卻面臨一個(gè)核心問(wèn)題。

01

關(guān)鍵難題：如何與細(xì)菌溝通？

盡管合成生物學(xué)已經(jīng)能夠設(shè)計(jì)出具備特定功能的工程細(xì)菌，比如能感知炎癥信號(hào)、能合成藥物蛋白，但這些細(xì)菌一旦被送入腸道，我們就無(wú)法感知它們的狀態(tài)了，自然也就不知道它們是否真的啟動(dòng)了感知、是否正常工作、是否按計(jì)劃釋放了藥物。

更重要的是，我們也無(wú)法給它們發(fā)出新的指令。它們一旦進(jìn)入人體，就成了只能自動(dòng)運(yùn)行的程序，失去了靈活調(diào)整的能力。

如果要真正實(shí)現(xiàn)可控的微生物體內(nèi)治療，我們就必須解決一個(gè)根本難題：如何在人類和工程細(xì)菌之間建立起一條雙向的信息通道？

02

讓細(xì)菌與手機(jī)連接？

最近，一項(xiàng)發(fā)表于《自然-微生物學(xué)》的研究首次在活體動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)了這一設(shè)想。

研究人員開發(fā)出一種可吞服的光電膠囊，能夠同時(shí)接收和發(fā)送光信號(hào)，從而與工程細(xì)菌建立雙向通訊機(jī)制。

整個(gè)系統(tǒng)由三個(gè)部分組成：

改造后的工程細(xì)菌，能夠根據(jù)炎癥信號(hào)發(fā)光，或在光照刺激下釋放治療蛋白；

膠囊中的光學(xué)元件，可感知細(xì)菌的生物發(fā)光信號(hào)，并通過(guò)藍(lán)牙將信息傳給手機(jī)；

手機(jī)作為指揮端，通過(guò)專用APP下達(dá)指令，膠囊內(nèi)的LED燈再發(fā)出特定光波，引導(dǎo)細(xì)菌執(zhí)行任務(wù)。

這意味著，我們首次在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了“感知—分析—反饋—干預(yù)”的閉環(huán)操作：細(xì)菌不僅能主動(dòng)報(bào)告病情，還能在外部指令下定向啟動(dòng)治療反應(yīng)。

△ 發(fā)表在《自然-微生物學(xué)》的突破性研究（來(lái)源：參考文獻(xiàn) 1）

03

這套系統(tǒng)是怎么工作的？

這項(xiàng)研究使用了一種經(jīng)過(guò)改造的大腸桿菌菌株，名叫 Escherichia coli Nissle 1917（簡(jiǎn)稱 EcN）。

它是一種廣泛用于人體腸道研究的益生菌，天然無(wú)害，具備良好的定殖能力。

科學(xué)家們對(duì)它進(jìn)行了基因改造，使其具備兩種不同的功能角色：

感知型細(xì)菌（EcN-NO-Lux）：它體內(nèi)內(nèi)置了一套用于探測(cè)炎癥的傳感系統(tǒng)，當(dāng)腸道中出現(xiàn)與炎癥相關(guān)的分子——比如一氧化氮（NO）或其衍生產(chǎn)物硝酸鹽（NO??）時(shí)，它會(huì)快速啟動(dòng)基因表達(dá)，生成一種名為熒光素酶的酶類，產(chǎn)生微弱的生物發(fā)光。

簡(jiǎn)單來(lái)講，這類細(xì)菌能通過(guò)發(fā)光告訴我們哪里出了問(wèn)題。

△ 感知型細(xì)菌檢測(cè)到炎癥標(biāo)志物會(huì)發(fā)光（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

響應(yīng)型細(xì)菌（EcN-Opto-NbTNF）：它體內(nèi)則配置了一套感光系統(tǒng)。只有在受到特定波長(zhǎng)的綠光照射時(shí)，才會(huì)啟動(dòng)另一套基因表達(dá)系統(tǒng)，合成并分泌一種抗炎納米抗體（Nb-TNF），這種蛋白可以中和腫瘤壞死因子α，有望緩解結(jié)腸炎等腸道疾病。

△ 響應(yīng)型細(xì)菌被綠光照射時(shí)會(huì)產(chǎn)生抗體消炎（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

因此，這兩類細(xì)菌就可以分別匯報(bào)病情和執(zhí)行治療，但它們?nèi)匀恍枰粋€(gè)中繼站來(lái)完成與人類設(shè)備之間的信號(hào)轉(zhuǎn)化。這個(gè)中繼站就是本次研究的核心——光電膠囊。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一枚可吞服的光電膠囊。它的尺寸大致與普通藥用膠囊相仿（約33毫米長(zhǎng)，14毫米寬），但內(nèi)部結(jié)構(gòu)卻極為復(fù)雜，包含以下關(guān)鍵模塊：

（1） 光電倍增管（PMT）和信號(hào)放大器：可以捕捉極微弱的細(xì)菌發(fā)光信號(hào)，并將其轉(zhuǎn)換為電流信號(hào)；

（2） 綠光LED陣列：可在手機(jī)控制下發(fā)出特定波長(zhǎng)的光，用于激活響應(yīng)型細(xì)菌；

（3） 藍(lán)牙通信模塊：能將采集到的光電信號(hào)實(shí)時(shí)發(fā)送給智能手機(jī)，也可接收手機(jī)指令，控制LED光源；

（4） 電源系統(tǒng)：由3節(jié)紐扣電池供能，可連續(xù)工作36小時(shí)以上，其中感光模塊耗能高，需間歇使用。

△ 光電膠囊的組成結(jié)構(gòu)及其整體尺寸（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

整個(gè)裝置被密封于可耐胃腸環(huán)境的膠囊外殼中，確保能安全通過(guò)胃部，進(jìn)入小腸及結(jié)腸發(fā)揮作用。通過(guò)手機(jī)作為指揮中心遠(yuǎn)程控制與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

研究人員開發(fā)了一款專用APP，它可接收并可視化膠囊發(fā)回的實(shí)時(shí)信號(hào)，判斷是否有炎癥發(fā)生；發(fā)出啟動(dòng)治療指令，點(diǎn)亮LED，控制細(xì)菌分泌抗體；實(shí)現(xiàn)一種閉環(huán)式的疾病監(jiān)測(cè)—智能決策—干預(yù)執(zhí)行流程。

△ 智能手機(jī)APP的用戶界面用于記錄光電信號(hào) （來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

04

在活體豬腸道里實(shí)現(xiàn)診斷與治療

完成技術(shù)搭建后，研究團(tuán)隊(duì)選用與人類消化道結(jié)構(gòu)和生理環(huán)境高度相似的豬模型，來(lái)檢驗(yàn)這套細(xì)菌+光電膠囊+手機(jī)系統(tǒng)是否能真實(shí)、穩(wěn)定地工作。

他們搭建了一個(gè)模擬人類腸炎的疾病模型，用來(lái)驗(yàn)證體內(nèi)診斷和精準(zhǔn)干預(yù)的可行性。

研究團(tuán)隊(duì)在豬體內(nèi)植入了感知型細(xì)菌 EcN-NO-Lux。這種菌在檢測(cè)到炎癥反應(yīng)中升高的硝酸鹽時(shí)，會(huì)快速表達(dá)熒光素酶、發(fā)出微弱的生物熒光。光電膠囊游經(jīng)腸道時(shí)可接收這些光信號(hào)，并將其實(shí)時(shí)發(fā)送至手機(jī)端。

△ 將工程化的 EcN 菌株混入豬的日常飼料中進(jìn)行喂養(yǎng)（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

為了模擬人類結(jié)腸炎的發(fā)病過(guò)程，研究人員使用右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)豬發(fā)生炎癥。

結(jié)果顯示，在疾病發(fā)生后的第3天，系統(tǒng)就能探測(cè)到明顯增強(qiáng)的熒光信號(hào)。

與傳統(tǒng)臨床標(biāo)志物，如血清C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、糞便鈣衛(wèi)蛋白相比，該方法檢測(cè)更早，且不需抽血或取糞。

光信號(hào)強(qiáng)度與炎癥程度高度相關(guān)，具有潛力成為非侵入式的實(shí)時(shí)炎癥監(jiān)測(cè)工具。

△ 腸道工程菌通過(guò)光電膠囊實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)與控制的示意圖（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

這意味著，在不依賴侵入性采樣的情況下，僅靠一顆膠囊和工程細(xì)菌，就可以實(shí)現(xiàn)疾病的早期篩查和連續(xù)動(dòng)態(tài)跟蹤。

在另一組實(shí)驗(yàn)中，研究者使用響應(yīng)型細(xì)菌 EcN-Opto-NbTNF，其可在接收到膠囊發(fā)出的綠光刺激后，啟動(dòng)表達(dá)和分泌一種可中和TNF-α的納米抗體Nb-TNF。這種分子已被廣泛研究用于緩解炎癥性腸病。

具體操作過(guò)程中，研究人員首先將經(jīng)過(guò)光遺傳改造的工程菌定植于豬的腸道內(nèi)，并通過(guò)胃管將可吞服的光電膠囊精確投送至腸道。

隨后，利用手機(jī)APP遠(yuǎn)程控制膠囊內(nèi)的LED光源，每天定時(shí)開啟4小時(shí)，發(fā)出特定波長(zhǎng)的綠光，激活細(xì)菌內(nèi)的光敏遺傳回路。

經(jīng)過(guò)光照誘導(dǎo)后，研究團(tuán)隊(duì)在腸道內(nèi)容物中成功檢測(cè)到高水平的Nb-TNF抗炎納米抗體。

與未接受光照的對(duì)照組相比，接受光照激活的實(shí)驗(yàn)組豬體內(nèi)炎癥因子，如TNF、iNOS、IL-6水平顯著下降，顯示出更輕的炎癥反應(yīng)。

同時(shí)，腸道組織切片顯示，這些豬的腸黏膜結(jié)構(gòu)也得到了不同程度的修復(fù)，提示該系統(tǒng)具備一定的治療潛力。

盡管改善幅度尚不能完全恢復(fù)健康水平，但這項(xiàng)技術(shù)首次在活體大動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了在正確的時(shí)間、在正確的地點(diǎn)，遙控釋放治療分子。

研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)光電膠囊的實(shí)際應(yīng)用性能進(jìn)行了系統(tǒng)測(cè)試，結(jié)果顯示其在能耗、安全性與通信穩(wěn)定性方面均表現(xiàn)良好。

在無(wú)線連接方面，膠囊所采用的藍(lán)牙通信模塊即便在豬體內(nèi)的深部胃腸道中，仍能保持穩(wěn)定的數(shù)據(jù)傳輸，確保信息實(shí)時(shí)回傳。

能源管理方面，膠囊內(nèi)置的LED模塊可連續(xù)發(fā)光超過(guò)36小時(shí)，而用于接收信號(hào)的感光模塊則采用間歇式啟動(dòng)模式，僅在必要時(shí)短時(shí)開啟，有效降低整體能耗。

此外，在安全性評(píng)估中，膠囊在豬體內(nèi)使用過(guò)程中未引發(fā)腸道組織損傷，也未導(dǎo)致體溫升高等不良反應(yīng)，治療組的炎癥指標(biāo)亦無(wú)明顯惡化，表明其具備良好的生物相容性和臨床應(yīng)用前景。

△ 光電膠囊內(nèi)置LED在36小時(shí)內(nèi)的照射（來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，研究人員完成了一個(gè)在體內(nèi)真實(shí)運(yùn)行的生物—電子閉環(huán)控制系統(tǒng)。

05

未來(lái)展望：讓“體內(nèi)醫(yī)生”投入實(shí)用

這項(xiàng)研究首次在大型動(dòng)物體內(nèi)，建立并驗(yàn)證了一套完整的體內(nèi)雙向通信系統(tǒng)：由工程細(xì)菌、光電膠囊和智能手機(jī)共同構(gòu)成的信息通路，可以實(shí)現(xiàn)疾病信號(hào)的識(shí)別、反饋和干預(yù)全過(guò)程。

過(guò)去，我們對(duì)工程微生物的控制大多局限在實(shí)驗(yàn)室或模擬系統(tǒng)中?，F(xiàn)在，我們可以通過(guò)一枚膠囊和一部手機(jī)，在體內(nèi)實(shí)時(shí)讀取細(xì)菌的報(bào)告，并反過(guò)來(lái)發(fā)出命令，控制其產(chǎn)生治療分子。這為未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了一個(gè)全新的方向。

當(dāng)然，這項(xiàng)技術(shù)仍處在早期驗(yàn)證階段。要真正應(yīng)用于人類醫(yī)療，還需要在安全性、穩(wěn)定性、長(zhǎng)期植入性等方面做更多研究。

比如：如何確保細(xì)菌在不同個(gè)體中穩(wěn)定定殖？如何更長(zhǎng)時(shí)間維持膠囊的能效與通信能力？是否能拓展到識(shí)別更多疾病信號(hào)，如腫瘤代謝物或神經(jīng)遞質(zhì)？

更長(zhǎng)遠(yuǎn)的目標(biāo)，是將這類系統(tǒng)與人工智能算法和遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化健康管理。

比如，未來(lái)某一天，我們也許只需定期吞下一顆智能膠囊，系統(tǒng)就能自動(dòng)監(jiān)測(cè)腸道健康狀況，并在必要時(shí)啟動(dòng)預(yù)防性干預(yù)，而不需要任何侵入式操作。

這不是遙遠(yuǎn)的科幻，而是一個(gè)可以預(yù)見的研究方向。微生物與電子技術(shù)的結(jié)合，正逐步打通體內(nèi)與體外的溝通壁壘，也讓疾病預(yù)防這件事，離實(shí)時(shí)、精準(zhǔn)、主動(dòng)越來(lái)越近。

本文出品自“科學(xué)大院”公眾號(hào)（kexuedayuan）。

作者簡(jiǎn)介：Denovo科普?qǐng)F(tuán)隊(duì)（楊超，博士、中國(guó)科普作家協(xié)會(huì)會(huì)員）

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參考資料：

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