中和抗體反應(yīng)

中和抗體是評估HIV疫苗免疫原性的關(guān)鍵指標(biāo)。研究團(tuán)隊(duì)使用BG505/T332N病毒（一種自體病毒）評估了血清中和抗體的活性。

結(jié)果顯示，膜錨定三聚體gp151和gp151 CD4KO組在第三次接種后2周的中和抗體陽轉(zhuǎn)率顯著高于可溶性三聚體gp140組（80%和86%，對比gp140的4%）。此外，膜錨定三聚體誘導(dǎo)的中和抗體滴度在6個(gè)月后仍保持較高水平，表明其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有一定的持久性。這一結(jié)果表明，膜錨定三聚體能夠更有效地誘導(dǎo)針對HIV的中和抗體反應(yīng)，為未來的疫苗設(shè)計(jì)提供了重要參考。

圖 3 . 針對多個(gè) HIV Env 表位的疫苗接種的中和抗體反應(yīng)（自體和聚糖突變體組）和 EMPEM 反應(yīng)

記憶B細(xì)胞反應(yīng)

記憶B細(xì)胞是長期免疫保護(hù)的關(guān)鍵因素。本次臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，所有疫苗組在第二次接種后均檢測到針對BG505 MD39.3的IgG+記憶B細(xì)胞反應(yīng)，且該免疫反應(yīng)在第三次接種后進(jìn)一步增強(qiáng)。

值得注意的是，膜錨定三聚體gp151組中，針對非基底表位的B細(xì)胞比例顯著高于可溶性三聚體組，這表明膜錨定形式能夠更有效地引導(dǎo)免疫反應(yīng)靶向中和抗體的結(jié)合位點(diǎn)。此外，高劑量（250μg）的膜錨定CD4KO三聚體在第三次接種后能夠誘導(dǎo)更高頻率的記憶B細(xì)胞反應(yīng)，提示劑量對免疫反應(yīng)有一定的影響。

圖 4 . 接種疫苗后，BG505 MD39.3 特異性記憶 B 細(xì)胞頻率和體細(xì)胞超突變率增加，并發(fā)生克隆擴(kuò)增

T細(xì)胞反應(yīng)

研究還評估了疫苗接種后針對HIV Env的T細(xì)胞反應(yīng)。與此前的試驗(yàn)結(jié)果一致，所有疫苗組在第三次接種后2周均誘導(dǎo)了針對Env的CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)，主要表現(xiàn)為IFN-γ和IL-2的表達(dá)。此外，還檢測到了一定比例的CD4+ T細(xì)胞表達(dá)IL-4、IL-5和IL-13，這些細(xì)胞因子與Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)。盡管CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)較弱，但在部分參與者中也檢測到了一定比例針對Env的CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，表明mRNA疫苗能夠誘導(dǎo)一定程度的細(xì)胞免疫反應(yīng)。

圖 5 . 接種疫苗后，CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞對總 Env 的應(yīng)答增加

安全性評估

在研究中，參與者報(bào)告了多種與疫苗接種相關(guān)的不良事件（AEs），包括體溫升高、疲勞、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、寒戰(zhàn)、惡心、注射部位疼痛等。這些不良事件的發(fā)生率與Moderna COVID-19 mRNA疫苗的3期試驗(yàn)相似。在所有報(bào)告的不良事件中，大多數(shù)為輕度或中度，少數(shù)為重度。

值得注意的是，研究中觀察到一個(gè)意外的安全性信號(hào)：6.5%的參與者在接種后6至21天內(nèi)出現(xiàn)了蕁麻疹，這一比例高于其他mRNA疫苗。盡管所有蕁麻疹事件均為輕度至中度，且通過抗組胺藥物治療后癥狀有所改善，但仍有部分參與者出現(xiàn)了慢性蕁麻疹，需要長期跟蹤觀察。

總結(jié)

本研究通過評估m(xù)RNA疫苗在人體中的安全性和免疫原性，為HIV疫苗的開發(fā)提供了重要數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，膜錨定三聚體在誘導(dǎo)中和抗體和記憶B細(xì)胞方面優(yōu)于可溶性三聚體。盡管疫苗總體上耐受性良好，但觀察到的蕁麻疹事件需要在未來的疫苗開發(fā)中予以關(guān)注。此外，研究還強(qiáng)調(diào)了mRNA疫苗技術(shù)在快速開發(fā)和測試復(fù)雜疫苗方案中的潛力，這對于未來HIV疫苗的開發(fā)具有重要意義。

參考資料

Parks KR, Moodie Z, Allen MA, et al. Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial. Sci Transl Med. 2025;17(809):eady6831. doi:10.1126/scitranslmed.ady6831

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撰寫| RNAscript

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice