【導(dǎo)讀】DCLK1 是一種新興的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中被激活，從而引發(fā)癌癥干細(xì)胞特性及轉(zhuǎn)移。然而，在癌癥中，介導(dǎo) DCLK1 激活以及選擇 AP 模型的機(jī)制仍不清楚。

8月7日，首都醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Hypoxic stimulation of DCLK1 transcription and alternative-promoter switching fuels tumor malignancy in clear cell renal cell carcinoma”的研究論文，本研究揭示了在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，DCLK1 顯著激活，同時(shí)伴隨著啟動(dòng)子模型的轉(zhuǎn)換，從而傾向于長(zhǎng)變體。從機(jī)制上講，這種改變是由低氧 - HIF2α - PLOD2 軸介導(dǎo)的，該軸進(jìn)一步激活β-連環(huán)蛋白，使其選擇性結(jié)合并激活α啟動(dòng)子。研究結(jié)果還表明，ccRCC 中過(guò)度激活的 PLOD2 - DCLK1 - L 軸與更高的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）特征相關(guān)，并預(yù)示著 ccRCC 患者的不良預(yù)后，而通過(guò)藥物靶向 DCLK1 - L 擾亂這一信號(hào)通路，在體外和體內(nèi)均顯著減輕了癌癥的惡性程度。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 DCLK1 - L 作為ccRCC 的有前景的治療靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07916-2#Sec28

研究背景

01

腎細(xì)胞癌（RCC）是成人中最常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)癌癥之一，2020 年全球因該病死亡的人數(shù)達(dá) 179368 人，其中大多數(shù)死亡病例是由于轉(zhuǎn)移擴(kuò)散所致。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）是最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型，占所有病例的 70% 至 90%，在所有轉(zhuǎn)移病例中占 83% 至 88%。絕大多數(shù)的 ccRCC 與VHL腫瘤抑制基因的功能失活以及缺氧信號(hào)的失調(diào)有關(guān)。

針對(duì) DCLK1 的靶向治療在體外和體內(nèi)均能減輕低氧 PLOD2 豐富的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的惡性程度

02

研究人員評(píng)估了抑制這種信號(hào)傳導(dǎo)的潛在臨床益處。DCLK1 是該信號(hào)傳導(dǎo)中具有藥物作用靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，研究人員選擇了 DCLK1-IN-1 抑制劑，因其能夠有效抑制 DCLK1 的表達(dá)和磷酸化。尤其是，DCLK1-IN-1 顯著降低了低氧條件下以及 PLOD2 過(guò)表達(dá)時(shí) DCLK1-L 的誘導(dǎo)，從而消除了低氧和 PLOD2 誘導(dǎo)的體外上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移、侵襲和干細(xì)胞樣特性。

隨后，研究人員通過(guò)全身給藥 DCLK1-IN-1 評(píng)估了 DCLK1 抑制對(duì)富含 PLOD2 的腎透明細(xì)胞癌異種移植瘤體內(nèi)效果。研究人員將其皮下注射到 NOD/Scid 小鼠體內(nèi)以形成富含 PLOD2 的腎透明細(xì)胞癌異種移植瘤。將大的異種移植瘤分離并皮下接種到 BALB/c-Nude 小鼠體內(nèi)。攜帶腫瘤的小鼠被隨機(jī)分配到 DMSO 組或 DCLK1-IN-1 組（每組 n = 8）。經(jīng)過(guò) 16 天的灌胃給藥（25 毫克/千克，隔天一次）治療后，研究人員觀察到 DCLK1-IN-1 組的腫瘤大小、腫瘤重量和生長(zhǎng)率顯著降低。基于腫瘤體積計(jì)算，抑制率達(dá)到了 85.1%。同時(shí)，通過(guò) RT-qPCR 和 IHC 分析發(fā)現(xiàn)，DCLK1-IN-1 治療后富含 PLOD2 的腎透明細(xì)胞癌異種移植瘤的 EMT 特征和干細(xì)胞樣特性顯著受到抑制，表現(xiàn)為上皮標(biāo)志物 E-鈣粘蛋白上調(diào)、間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白下調(diào)以及 CSC 標(biāo)志物 Nanog 減少。這些數(shù)據(jù)表明，低氧且富含 PLOD2 的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者可能從 DCLK1 的藥物抑制中獲得潛在的臨床益處。

針對(duì) DCLK1 進(jìn)行靶向治療可減輕體內(nèi)外低氧 PLOD2 豐富的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的惡性程度

結(jié)論

03

本綜述探討了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在肝細(xì)胞癌（HCC）中的作用，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诿庖咛右莺蛯?duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）耐藥性中的關(guān)鍵作用。對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步研究，結(jié)合新興的多組學(xué)方法來(lái)揭示 TAM 的異質(zhì)性，對(duì)于克服肝細(xì)胞癌（HCC）中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的耐藥性至關(guān)重要。將新型治療策略，如納米醫(yī)學(xué)和腫瘤微環(huán)境（TME）響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)整合進(jìn)來(lái)，為增強(qiáng) TAM 靶向治療的療效和改善患者預(yù)后提供了令人振奮的前景。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07916-2

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