慢性乙型肝炎仍然是重大健康挑戰(zhàn)，世衛(wèi)組織估計，2022年全球2.54億人有慢性乙肝病毒（HBV）感染，每年有120萬新發(fā)感染者。

由于患者肝臟中存在的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）難以徹底清除，HBV感染目前尚無根治性療法，治療慢性乙肝的主要方法是使用抗病毒藥物長期最大程度地抑制病毒復(fù)制，或增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)以增強(qiáng)病毒清除能力。約15%-40%的患者接受目前標(biāo)準(zhǔn)抗病毒療法，例如核苷（酸）類似物，但無法完全抑制血清HBV DNA，導(dǎo)致持續(xù)性低水平病毒血癥（LLV），這種“病毒清除不徹底”的狀態(tài)會增加肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。

日前，《柳葉刀》旗下期刊

eClinicalMedicine

截圖來源：eClinicalMedicine

GST-HG141是一種新型口服HBV核心蛋白組裝調(diào)節(jié)劑，靶向作用于HBV生命周期的多個關(guān)鍵階段。它能夠加速HBV衣殼的組裝并穩(wěn)定衣殼結(jié)構(gòu)，促使形成實際不含遺傳物質(zhì)（如HBV DNA和pgRNA）的空病毒顆粒，從而阻斷病毒復(fù)制。此外，GST-HG141還能抑制HBV衣殼的脫殼及其進(jìn)入肝細(xì)胞核，從而可能減少cccDNA庫。

這項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗于2023-2024年在中國10個中心開展，納入90例接受NUC治療超1年但仍處于LLV狀態(tài)（HBV DNA水平20~2000 IU/mL，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]≤5倍正常值上限）的慢性乙肝患者，患者基線平均HBV DNA水平約300~450 IU/mL。

患者按1:1:1分組，在原有NUC治療基礎(chǔ)上，分別接受GST-HG141低劑量（50 mg，每日兩次）、高劑量（100 mg，每日兩次）或安慰劑治療24周。低劑量組有1名患者在隨機(jī)分組后退出研究，未接受研究藥物治療。最終實際80名患者完成治療并納入符合方案分析，包括低劑量組25名、高劑量組27名、安慰劑組28名。

研究主要終點為24周時血清HBV DNA低于檢測下限（< 20 IU/mL）的比例，GST-HG141低劑量組為84.0%（21/25）、高劑量組為81.5%（22/27），均顯著優(yōu)于安慰劑組32.1%（9/28），絕對差異分別為51.9%和49.3%（p<0.05）。

論文指出，既往研究表明，對于LLV患者，當(dāng)更換NUC方案或添加第二種NUC聯(lián)合治療時，在48周治療后血清HBV DNA抑制率可達(dá)到50%，而這項研究中，安慰劑組LLV患患者經(jīng)過24周的持續(xù)NUC治療后，HBV DNA抑制率在30%左右；LLV患者在繼續(xù)接受NUC治療的基礎(chǔ)上加用GST-HG141，24周治療HBV DNA抑制率就超過80%，明顯優(yōu)于延長或替代NUC療法的歷史數(shù)據(jù)。

同時，治療快速起效，GST-HG141兩個劑量組患者的實現(xiàn)抑制（HBV DNA <20 IU/mL）的中位時間均為15天。在整個治療期間，GST-HG141治療組對HBV的抑制率始終保持在70%以上。

▲每次隨訪時，符合方案患者中，HBV DNA<20 IU/mL的患者比例；藍(lán)線-高劑量組，綠線-低劑量組，灰線-安慰劑組（圖片來源：參考資料[1]）

GST-HG141治療組患者的HBV DNA降幅也更大，低劑量組和高劑量組的平均降幅分別為1.15-1.16 log10 IU/mL，顯著大于安慰劑組降幅0.33 log10 IU/mL（p<0.0001）。

研究團(tuán)隊也分析了pgRNA——可提示cccDNA情況的指標(biāo)。GST-HG141低劑量組、高劑量組和安慰劑組分別有20例、20例和21例基線pgRNA陽性患者接受了相關(guān)評估，治療結(jié)束時，各組血清HBV pgRNA水平低于定量下限（1000拷貝/mL）的患者比例分別為60.0%、55.0%和9.5%，相對于基線的對數(shù)轉(zhuǎn)換降幅分別為1.6 Log10拷貝/mL、1.7 log10拷貝/mL和0.1 log10拷貝/mL。

安全性分析在至少接受一劑研究治療的89名患者中進(jìn)行。數(shù)據(jù)顯示各組不良事件發(fā)生率相當(dāng)（79.3% vs 70% vs 70%）。常見不良事件為ALT/AST輕度升高，低劑量組和高劑量組的發(fā)生率相似（發(fā)生率6.7%-6.9%）。

圖片來源：123RF

總體而言，這些結(jié)果表明，GST-HG141能夠加速并維持HBV抑制，使其成為LLV患者NUC治療基礎(chǔ)上有前景的輔助療法，值得進(jìn)一步研究其長期療效以及與其他抗病毒藥物的聯(lián)合用藥的效果。

2024年，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已授予GST-HG141“突破性療法”認(rèn)定，期待這款療法持續(xù)取得積極進(jìn)展，為乙肝防控帶來全新治療選擇。

參考資料

[1] Chong Wang, et al., (2025). Safety and efficacy of GST-HG141, a novel HBV capsid assembly modulator, for the treatment of chronic hepatitis B patients with low-level viremia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study. eClinicalMedicine, DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103400

[2] 乙肝. Retrieved August 7, 2025 from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

撰文 | 醫(yī)學(xué)新視點

編輯 | 阿拉斯加寶

版權(quán)說明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。