【導讀】ABC 轉運蛋白介導的藥物外排是乳腺癌（BC）誘導耐藥的重要因素。因此，迫切需要新的療法來克服化療耐藥性。

近日，山西大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Fusidic Acid Reverses Chemoresistance in Breast Cancer via Targeting DDX6 to Downregulate GSK-3β/β-Catenin Signaling”，本研究證明了FA可降低 ABC 轉運蛋白 MRP1、P-gp 和 BCRP 的表達，促進體內藥物蓄積，并發(fā)揮化療增敏作用。此外，研究人員通過 DARTS 和生物素沉淀法鑒定出 DDX6 是 FA 的直接靶點。機制上，結果表明 FA 直接與 DDX6 的 H378 位點結合，促進其降解，并下調其下游的 p-GSK-3β，進而增強 β-連環(huán)蛋白 S33/37/45/T41 的磷酸化和泛素依賴性水解，阻斷促耐藥的 β-連環(huán)蛋白信號傳導，進一步防止化療耐藥。使用 CRISPR/Cas9 敲除 DDX6 后，FA 對化療耐藥的抑制作用被阻斷。更重要的是，FA 還增強了 DDX6 與 HSC70 的相互作用，同時通過分子伴侶介導的自噬（CMA）促進 DDX6 降解，從而破壞 GSK-3β/β-連環(huán)蛋白軸，增強 FA 的療效。在異種移植小鼠模型中，FA 通過靶向 DDX6 抵抗化療耐藥的效果也得到了證實。這些發(fā)現揭示了 FA 逆轉化療耐藥性的直接蛋白質靶點和分子機制，從而支持了進一步將 FA 開發(fā)為化療增敏劑。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504680

研究背景

01

乳腺癌（BC）是女性癌癥相關死亡的首要原因。目前，乳腺癌的主要治療方法是手術聯(lián)合放療。阿霉素（ADR）和紫杉醇（TAX）是臨床治療的一線化療藥物，但化療耐藥性的出現常常導致治療失敗或腫瘤復發(fā)。盡管人們已嘗試多種方法來恢復現有化療藥物的敏感性并克服耐藥性，但結果仍不盡人意。耐藥性可以是內源性的（先天性）或獲得性的（治療誘導性），其驅動因素可能包括藥物外排增加、細胞內藥物攝取減少、藥物靶向性改變、細胞凋亡失調、上皮間質轉化（EMT）以及存在干細胞。被廣泛研究的 ABC 轉運蛋白包括多藥耐藥蛋白 1、多藥耐藥相關蛋白 1以及乳腺癌耐藥蛋白。這些轉運蛋白不僅介導多種物質在細胞膜上的單向移動，還在生物系統(tǒng)中調節(jié)離子穩(wěn)態(tài)以及外源化合物和其他小分子方面發(fā)揮著關鍵作用。因此，MRP1、P-糖蛋白和 BCRP 是化療耐藥性發(fā)展中的關鍵因素。抑制這些轉運蛋白可能是逆轉化療耐藥性的一種策略。

FA 在體內和體外逆轉 BC 化療耐藥性

02

藥物耐藥指數用于評估癌細胞對化療藥物的耐藥性。為了確認 MCF-7/A 和 MCF-7/T 細胞對阿霉素（ADR）和紫杉醇（TAX）的耐藥性，研究人員進行了 CCK8 檢測，并隨后計算了耐藥指數。研究人員用化療藥物 ADR/TAX 單獨或與 FA 聯(lián)合處理細胞，結果表明，FA 顯著增強了耐藥細胞對 ADR 和 TAX 的敏感性，耐藥逆轉倍數分別為 10.3 和 9.4。聯(lián)合指數（CI）低于 0.8，有力地證明了 FA 與 ADR/TAX 聯(lián)合使用的協(xié)同效應。研究人員選擇低/高濃度 FA（40/80 微米）和 ADR/TAX（32 微米/1 微米）的聯(lián)合劑量進行后續(xù)實驗。此外，耐藥細胞的集落形成能力受 FA 與化療藥物聯(lián)合使用的影響比單獨使用 FA 更大。為了進一步研究 FA 對體內化療敏感性的影響，研究人員構建了異種移植瘤模型，選擇對抑制集落形成更有效的 FA 與 ADR 的組合。結果表明，使用 ADR 不能逆轉乳腺癌的化療耐藥性，而 FA 的聯(lián)合治療則顯著縮小了腫瘤體積和重量，并明顯克服了耐藥性。同時，蘇木精 - 伊紅（H&E）染色顯示，FA 改變了移植瘤的形態(tài)。TUNEL 染色進一步證明了 FA 促進了細胞凋亡。研究結果表明，FA 能夠增強治療敏感性，并且 FA 與 ADR/TAX 的聯(lián)合使用對 MCF-7/A 和 MCF-7/T 細胞具有協(xié)同抑制作用。

FA 能增強耐藥細胞對阿霉素/紫杉醇的敏感性

結論

03

本研究結果表明，FA 能夠通過抑制 ABC 轉運蛋白在體外和體內有效克服乳腺癌耐藥性。FA 是一種有前景的天然化合物，值得進一步研究作為化療輔助藥物來對抗乳腺癌耐藥性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504680

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