你是否注意到，家中長輩越來越需要我們放慢語速、耐心解釋？他們更喜歡調(diào)高電視音量，日常對話偶爾也需要我們多重復(fù)幾遍。這種在老年人群中常見的聽力下降，被稱為老年性耳聾，或“年齡相關(guān)性聽力損失”。它是一種進(jìn)行性、雙側(cè)、對稱性的聽力減退，不僅影響日常溝通，還可能誘發(fā)孤獨、焦慮和抑郁等心理問題，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。隨著社會老齡化加劇，老年性耳聾已成為不可忽視的公共健康挑戰(zhàn)。

（圖片來源：作者使用AI生成）

盡管這種疾病常見，但具體的分子發(fā)病機(jī)制此前仍不清晰。近期，中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧、曲靜，東南大學(xué)教授柴人杰和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授王思領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊，通過靈長類動物模型與單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)：SLC35F1基因在耳蝸毛細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，是耳蝸衰老的核心分子標(biāo)志之一

更令人驚喜的是，二甲雙胍——這款被廣泛用于治療2型糖尿病的常用藥物，在此次研究中被發(fā)現(xiàn)具備延緩耳蝸老化的潛力，有望為未來聽力保護(hù)提供新的治療路徑。

耳朵老了，是從哪里開始的？

當(dāng)前研究普遍認(rèn)為，耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因。但由于耳蝸結(jié)構(gòu)極為復(fù)雜，細(xì)胞類型高度異質(zhì)，再加上獲取人類耳蝸樣本的難度極高，使得我們對其衰老機(jī)制的理解長期受限。在本項研究中，科學(xué)家借助與人類生理特征高度相似的非人靈長類動物——食蟹猴，系統(tǒng)性地描繪了耳蝸衰老從組織形態(tài)到分子表達(dá)的關(guān)鍵變化。

組織病理結(jié)果顯示，老年耳蝸出現(xiàn)一系列衰老特征：毛細(xì)胞數(shù)量減少、螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷增強(qiáng)、血管紋結(jié)構(gòu)萎縮，以及離子轉(zhuǎn)運功能障礙。其中，毛細(xì)胞的減少尤為關(guān)鍵。

耳朵由外耳、中耳和內(nèi)耳三部分組成，其中內(nèi)耳包含負(fù)責(zé)聽覺的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)——耳蝸。耳蝸是將聲波轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號的核心器官，其內(nèi)部盤繞著螺旋器，螺旋器中分布著承擔(dān)聽覺功能的感受細(xì)胞——毛細(xì)胞。

毛細(xì)胞是耳朵中感知和傳導(dǎo)聲音的核心工作單元，分為外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞兩類。外毛細(xì)胞相當(dāng)于“聲音放大器”，增強(qiáng)微弱聲波信號；內(nèi)毛細(xì)胞則負(fù)責(zé)將聲波轉(zhuǎn)化為電信號，并通過與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸連接，將信號傳遞至大腦進(jìn)行處理。由于毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)精細(xì)、極為脆弱，且在人類中基本無法再生，一旦受損便難以修復(fù)，導(dǎo)致聽力下降。

哺乳動物耳朵的結(jié)構(gòu)

（圖片來源：參考文獻(xiàn)[2]）

單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：揭示耳蝸衰老圖譜

為深入揭示耳蝸在衰老過程中的分子層面變化，研究人員采用單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合人工智能深度學(xué)習(xí)模型，對年輕和年老食蟹猴的耳蝸組織進(jìn)行系統(tǒng)分析。該項技術(shù)可逐一讀取每個細(xì)胞的基因表達(dá)活動，從而繪制出耳蝸衰老的高分辨率轉(zhuǎn)錄圖譜。

研究團(tuán)隊成功捕獲并注釋了耳蝸中稀有但功能關(guān)鍵的細(xì)胞群體——毛細(xì)胞與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元亞群。分析結(jié)果顯示，隨著年齡增長，這些負(fù)責(zé)接收和傳導(dǎo)聲音的關(guān)鍵細(xì)胞發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，涉及神經(jīng)炎癥、谷氨酸信號通路、離子轉(zhuǎn)運等多個關(guān)鍵通路。

不僅如此，耳蝸細(xì)胞之間的相互作用也發(fā)生顯著變化：炎癥相關(guān)的信號通路在各區(qū)域普遍增強(qiáng)，而維持聽覺功能所依賴的區(qū)域特異性互作則明顯減弱，可能引發(fā)突觸功能障礙，削弱神經(jīng)信號的傳遞，從而進(jìn)一步加速聽力退化。

關(guān)鍵基因SLC35F1：耳蝸衰老的“幕后推手”

考慮到毛細(xì)胞在聽覺系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，其衰老相關(guān)變化成為研究的重點。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)胞中上調(diào)的基因多與細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，而下調(diào)的基因則集中在跨膜轉(zhuǎn)運、突觸調(diào)節(jié)和電信號傳導(dǎo)等關(guān)鍵生理通路。其中，SLC35F1作為一類核苷酸/糖轉(zhuǎn)運相關(guān)的溶質(zhì)載體蛋白，在所有跨膜轉(zhuǎn)運基因中下調(diào)最為顯著。

SLC35F1隸屬于轉(zhuǎn)運蛋白超家族，該家族廣泛參與細(xì)胞營養(yǎng)供給、代謝穩(wěn)態(tài)維持和離子環(huán)境調(diào)控。然而，其在毛細(xì)胞衰老中的具體功能尚未被明確揭示。

為驗證其在耳蝸衰老中的作用，研究人員在毛細(xì)胞系中敲低SLC35F1，發(fā)現(xiàn)該基因下調(diào)會顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步地，他們在小鼠毛細(xì)胞中通過腺相關(guān)病毒載體特異性敲除該基因，模擬出了老年耳蝸的典型病變表型：毛細(xì)胞減少、纖毛結(jié)構(gòu)紊亂、衰老標(biāo)志物累積和聽力功能下降。這表明，SLC35F1或是驅(qū)動老年性耳聾發(fā)病的“幕后推手”

老藥新用：二甲雙胍能延緩耳蝸衰老

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，老藥二甲雙胍可能具有延緩耳蝸老化的作用。此前，該團(tuán)隊已證實二甲雙胍具有延緩靈長類多種器官衰老的作用，而此次研究進(jìn)一步將其“抗衰老效應(yīng)”拓展至聽覺系統(tǒng)。

研究人員對老年食蟹猴進(jìn)行了為期3.3年的二甲雙胍干預(yù)，結(jié)果顯示其耳蝸的衰老過程被顯著延緩。具體表現(xiàn)包括：毛細(xì)胞數(shù)量增加、血管紋厚度提升以及衰老神經(jīng)元比例下降。在分子層面，二甲雙胍顯著抑制了炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，同時增強(qiáng)了與聲音感知和神經(jīng)信號傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)水平。

靈長類耳蝸衰老的細(xì)胞分子機(jī)制

（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

未來可期：聽力衰退真的能延緩嗎？

雖然我們尚未擁有讓耳朵“返老還童”的特效藥，但隨著SLC35F1等關(guān)鍵因子的不斷揭示，老年聽力衰退背后的“謎團(tuán)”正被科學(xué)家逐步破解。未來，圍繞這一關(guān)鍵基因展開的干預(yù)策略（如基因治療），有望成為延緩毛細(xì)胞退化、預(yù)防老年人聽力衰退的全新路徑。

與此同時，作為一款被廣泛應(yīng)用多年的老藥，二甲雙胍也有望在聽力保護(hù)領(lǐng)域展現(xiàn)新潛力，為臨床延緩老年性耳聾提供更加可行且經(jīng)濟(jì)的干預(yù)選擇。

或許在不遠(yuǎn)的將來，我們真的可以讓耳朵“老得慢一點”。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sun G, Fu X, Zheng Y, et al. Single-cell profiling identifies hair cell SLC35F1 deficiency as a signature of primate cochlear aging[J]. Nature Aging, 2025: 1-18.

[2] Frolenkov G I, Belyantseva I A, Friedman T B, et al. Genetic insights into the morphogenesis of inner ear hair cells[J]. Nature Reviews Genetics, 2004, 5(7): 489-498.

出品：科普中國

作者：姜旋（生物學(xué)博士）

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