撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，其形成受融入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響。盡管谷氨酸能輸入與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，但神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤連接組的更廣泛結(jié)構(gòu)和功能，目前仍不清楚。

2025 年 8 月 18 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院卞修武院士、陳圖南副教授、馮華教授、李飛教授、聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院王玉海教授作為共同通訊作者（楊陽(yáng)、楊川艷、陳雪竹為共同第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上發(fā)表了題為：Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression 的研究論文。

該研究繪制了神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤細(xì)胞全腦連接圖譜，首次在環(huán)路層面系統(tǒng)揭示了遠(yuǎn)距離膽堿能神經(jīng)元調(diào)控對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）進(jìn)展的影響，以及不同神經(jīng)遞質(zhì)對(duì) GBM 進(jìn)展的作用與機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抗膽堿能藥物東莨菪堿能夠抑制 GBM 的生長(zhǎng)，乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊則會(huì)使病情加重，為“癌癥神經(jīng)科學(xué)”（Cancer Neuroscience）提供了新的認(rèn)識(shí)和研究方向。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的原發(fā)性腦腫瘤，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癌癥相關(guān)死亡的主要原因。與許多其他惡性腫瘤不同，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)主要局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這凸顯了腫瘤微環(huán)境在神經(jīng)膠質(zhì)瘤存活和進(jìn)展中的重要性。新的研究證據(jù)表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并非只是被動(dòng)的存在者，而是神經(jīng)回路中的積極參與者，它們與神經(jīng)元之間存在復(fù)雜的相互作用，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

神經(jīng)元活動(dòng)已被證實(shí)可通過(guò)釋放神經(jīng)連接蛋白-3（NLGN3）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDFN）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）以及軸突導(dǎo)向蛋白 SEMA4F 來(lái)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生和侵襲。盡管最初認(rèn)為神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的相互作用僅依賴于旁分泌因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但近期的研究揭示，通過(guò)局部谷氨酸能神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸進(jìn)行的直接電化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的起始、生長(zhǎng)和侵襲有著積極的促進(jìn)作用。

然而，神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間更廣泛的連接架構(gòu)，尤其是來(lái)自長(zhǎng)距離回路和多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的連接，仍不明確。

在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)調(diào)控神經(jīng)元的增殖和分化。值得注意的是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表達(dá)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，這表明它們可能直接融入神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，利用神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用單突觸狂犬病毒示蹤技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)繪制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的 GBM 細(xì)胞移植到小鼠不同腦區(qū)的全腦神經(jīng)輸入圖譜，并揭示了一種一致的組織邏輯：局部輸入主要為谷氨酸能，而長(zhǎng)距離連接則表現(xiàn)出多樣化的神經(jīng)遞質(zhì)特征，其中基底前腦膽堿能投射在不同部位均作為保守的輸入出現(xiàn)。

從功能上來(lái)說(shuō)，突觸前乙酰膽堿的釋放通過(guò)毒蕈堿受體 CHRM3 以回路特異性的方式促進(jìn) GBM 的進(jìn)展。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，谷氨酸能和膽堿能信號(hào)匯聚以增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的鈣瞬變，但在時(shí)間轉(zhuǎn)錄控制方面則有所不同，同時(shí)阻斷這兩種信號(hào)會(huì)產(chǎn)生累加的抗腫瘤效果。從治療角度來(lái)看，抗膽堿能藥物東莨菪堿能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，而乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊則會(huì)使病情加重。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間連接的復(fù)雜性，突顯了長(zhǎng)距離神經(jīng)調(diào)控通路作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）有前景的治療靶點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通過(guò)局部和長(zhǎng)距離輸入整合到神經(jīng)回路中；

• 長(zhǎng)程膽堿能神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤連接在區(qū)域上是保守的；

• CHRM3 依賴性乙酰膽堿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)回路特異性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)；

• 雙重阻斷乙酰膽堿和谷氨酸通路產(chǎn)生累加的抗腫瘤效應(yīng)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00330-7