撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

David Sabatini，1968 年出生于美國(guó)紐約，因mTOR相關(guān)研究而聞名世界。1994 年，在博士期間，他發(fā)現(xiàn)了 mTOR 蛋白，并揭示了它是雷帕霉素的直接作用靶點(diǎn)。1997 年博士畢業(yè)后，他加入了麻省理工學(xué)院 Whitehead 研究所，建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，2006 年拿到終身教職，2008 年入選 HHMI 研究員，2016 年當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士（時(shí)年48歲）。

年少成名的David Sabatini，科研生涯可謂一帆風(fēng)順，對(duì)mTOR 的功能、調(diào)控及其在癌癥等疾病中的作用做出了眾多關(guān)鍵貢獻(xiàn)。迄今為止，他發(fā)表了超過(guò) 200 篇論文，其中有超過(guò) 70 篇論文發(fā)表于Cell、Nature、Science三大頂刊，論文總被引次數(shù)超過(guò) 19萬(wàn)，H 指數(shù)高達(dá) 160。

而這些榮譽(yù)與輝煌，在 2020 年 10 月戛然而止。一位女性研究員向麻省理工學(xué)院 Whitehead 研究所的新任所長(zhǎng)投訴，稱David Sabatini 對(duì)其進(jìn)行了性騷擾。2021 年 8月，David Sabatini被迫從麻省理工學(xué)院 Whitehead 研究所辭職，并被資助其科研經(jīng)費(fèi)的 HHMI 解雇。

不久后，David Sabatini向法院起訴了指控自己性騷擾者和麻省理工學(xué)院 Whitehead 研究所所長(zhǎng) Ruth Lehmann，他在給法庭的文件中稱自己是這起虛假指控的受害者，自己是被報(bào)復(fù)性指控。而這起虛假指控摧毀了自己的專業(yè)和個(gè)人聲譽(yù)，也結(jié)束了自己卓越的科研生涯。

2022 年 5 月，紐約大學(xué)計(jì)劃聘用David Sabatini，但因遭到部分學(xué)生或教職員工的抗議而未果。

在美國(guó)難以繼續(xù)進(jìn)行研究工作的David Sabatini于 2023 年 11 月接受了捷克科學(xué)院的職位，在捷克科學(xué)院有機(jī)化學(xué)與生物化學(xué)研究所建立了新的實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)進(jìn)行 mTOR 相關(guān)研究。

2025 年 8 月 20 日，David Sabatini團(tuán)隊(duì)與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kacper Rogala團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Structural basis for the dynamic regulation of mTORC1 by amino acids 的研究論文。該研究解析了氨基酸動(dòng)態(tài)調(diào)控 mTORC1 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

mTORC1是一種蛋白復(fù)合體，在細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和生存的調(diào)控中發(fā)揮著核心作用，該復(fù)合體由 mTOR、 Raptor、 mLST8、 PRAS40 和 DEPTOR 組成。其中 mTOR 作為復(fù)合體的催化核心，是 雷帕霉素（rapamycin）的靶點(diǎn)；Raptor 作為支架蛋白，與 mTOR 結(jié)合參與調(diào)控蛋白質(zhì)合成；mLST8 調(diào)節(jié)復(fù)合體穩(wěn)定性，參與能量代謝調(diào)控；PRAS40 通過(guò)與 Raptor 結(jié)合抑制復(fù)合體活性；DEPTOR 作為調(diào)控蛋白參與復(fù)合體組裝與功能調(diào)控。

氨基酸通過(guò)Rag GTP 酶激活mTORC1，而 Rag GTP 酶的活性受GATOR 超級(jí)復(fù)合體調(diào)控，該超級(jí)復(fù)合體由 GATOR1、KICSTOR 和營(yíng)養(yǎng)感知樞紐GATOR2組成。

GATOR2 形成一個(gè)八角形籠狀結(jié)構(gòu)，其獨(dú)特的WD40 結(jié)構(gòu)域 β-螺旋槳可與 GATOR1、亮氨酸傳感器Sestrin1/Sestrin2（SESN1/SESN2）以及精氨酸傳感器CASTOR1相互作用。這些傳感器如何調(diào)控 GATOR2？它們結(jié)合相應(yīng)氨基酸后又如何脫離 GATOR2？這些機(jī)制仍未被闡明。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了穩(wěn)定態(tài)的 GATOR2 分別與 Sestrin2 或 CASTOR1 結(jié)合時(shí)的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，兩種傳感器占據(jù)獨(dú)特且互不重疊的結(jié)合位點(diǎn)，破壞這些位點(diǎn)將選擇性損害 mTORC1 對(duì)特定氨基酸的感知能力。

sc-GATOR2、sc-GATOR2-Sestrin2 和 sc-GATOR2-CASTOR1 復(fù)合體的結(jié)構(gòu)

該研究還解析了 Sestrin2 的空載狀態(tài)（不與亮氨酸結(jié)合）結(jié)構(gòu)，并表征了亮氨酸/精氨酸誘導(dǎo)的 Sestrin2 和 CASTOR1 結(jié)構(gòu)重排——這些變化觸發(fā)它們與 GATOR2 的解離。

傳感器的結(jié)合會(huì)限制 GATOR2 中WDR24 的 β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域的動(dòng)態(tài)性（該結(jié)構(gòu)域是營(yíng)養(yǎng)依賴性 mTORC1 激活的關(guān)鍵）。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了兩個(gè)層級(jí)的調(diào)控機(jī)制——

別構(gòu)信號(hào)傳遞：氨基酸充足性信號(hào)通過(guò)傳感器傳遞至 GATOR2；

結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)激活：GATOR2 的構(gòu)象變化最終導(dǎo)致 mTORC1 激活。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，目前基于人工智能（AI）的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具尚無(wú)法充分模擬營(yíng)養(yǎng)傳感器在配體或 GATOR2 結(jié)合時(shí)發(fā)生的構(gòu)象變化。預(yù)計(jì)對(duì) GATOR 復(fù)合體（包括其未解決的組分 KICSTOR 和調(diào)控因子 SAMTOR）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)測(cè)定，對(duì)于揭示 mTORC1 營(yíng)養(yǎng)感知通路的調(diào)控邏輯以及理性設(shè)計(jì)調(diào)控其功能的藥物至關(guān)重要。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09428-7