近年來，隨著大眾對健康飲食的關(guān)注度不斷攀升，像蔗糖素這類非營養(yǎng)性甜味劑（NNS, Non - nutritive sweeteners），憑借其低熱量的特性，在食品和飲料領域得到了極為廣泛的應用。然而，這些看似毫無危害的甜味劑，是否會對人體健康產(chǎn)生潛在影響，特別是對癌癥患者免疫療法的效果有何作用，正逐步成為科學家們聚焦研究的熱點話題。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，大約 24% - 37% 的美國成年人在日常飲食中會攝入非營養(yǎng)性甜味劑，而且這一情況在肥胖人群和體重正常人群中都相當普遍。與此同時，隨著癌癥免疫療法的日益普及，越來越多的研究開始關(guān)注飲食因素對治療效果的影響，其中腸道微生物的組成與免疫療法反應之間的關(guān)聯(lián)，更是吸引了眾多科研人員的目光。

近日，匹茲堡大學等機構(gòu)的科學家們在國際雜志Cancer Discovery上發(fā)表了一篇題為“Sucralose consumption ablates cancer immunotherapy response through microbiome disruption”的研究報告，該報告深入揭示了蔗糖素攝入對癌癥免疫療法效果的影響及其潛在機制。在這篇文章中，研究人員通過分析癌癥患者的飲食數(shù)據(jù)，并結(jié)合動物模型實驗，清晰地闡述了蔗糖素是如何通過改變腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，進而對 T 細胞功能和免疫療法反應產(chǎn)生影響的。這一重大發(fā)現(xiàn)，不僅為癌癥治療開拓了全新的視角，也為未來制定飲食干預策略提供了堅實的科學依據(jù)。

免疫檢查點抑制劑（ICI）在多種癌癥治療中確實取得了令人矚目的療效，然而，仍有相當大比例（大部分）的患者對該治療手段并無反應。近年來大量研究表明，腸道微生物群落的組成與 ICI 治療反應緊密相關(guān)?；诖?，研究人員大膽推測，飲食中的非營養(yǎng)性甜味劑，尤其是蔗糖素，極有可能通過改變腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，對免疫療法的效果造成影響。

高蔗糖素攝入與治療響應率下降直接相關(guān)

研究團隊對 132 名接受 PD-1 抑制劑治療的晚期癌癥患者（包括 91 例黑色素瘤、41 例非小細胞肺癌）進行飲食分析發(fā)現(xiàn)，蔗糖素攝入量超過 0.16mg/kg/ 天的患者，客觀緩解率（ORR）顯著降低：黑色素瘤患者中呈現(xiàn)響應率下降趨勢，非小細胞肺癌患者的治療響應率則出現(xiàn)統(tǒng)計學意義上的顯著降低。

生存數(shù)據(jù)更令人擔憂：高蔗糖素攝入組的無進展生存期（PFS）大幅縮短——黑色素瘤患者中位數(shù)從 13.0 個月降至 8.0 個月，非小細胞肺癌患者從 18.0 個月銳減至 7.0 個月。在接受新輔助抗 PD-1 聯(lián)合 TLR9 激動劑治療的高危可切除黑色素瘤患者中，高蔗糖素攝入還與更低的主要病理緩解率（MPR）和更短的無復發(fā)生存期（RFS）相關(guān)，中位數(shù)從 25.0 個月降至 19.0 個月。

蔗糖素通過腸道菌群驅(qū)動免疫抵抗

為探究機制，研究人員在 MC38 腺癌和 B16 黑色素瘤小鼠模型中復刻了臨床現(xiàn)象：攝入蔗糖素（0.09mg/mL 飲水）的小鼠對 PD-1 抑制劑治療產(chǎn)生明顯抵抗，腫瘤生長速度加快，T 細胞浸潤減少，生存期縮短。值得注意的是，這種效應具有菌群依賴性——來自不同供應商（腸道菌群組成不同）的小鼠對蔗糖素的敏感性存在顯著差異，而共同飼養(yǎng)可消除這種差異，暗示菌群是關(guān)鍵介導者。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，蔗糖素會顯著重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)：厚壁菌門和變形菌門豐度增加，尤其是梭菌科和毛螺菌科等革蘭氏陽性菌過度增殖。糞菌移植（FMT）實驗證實，將蔗糖素喂養(yǎng)小鼠的糞便移植給正常小鼠，可直接導致后者對 PD-1 抑制劑的抵抗；反之，接受抗 PD-1 應答小鼠的糞菌移植，則能逆轉(zhuǎn)蔗糖素誘導的治療抵抗。

三氯蔗糖或會抑制免疫治療的反應

精氨酸耗竭導致 T 細胞功能衰竭

單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）揭示，蔗糖素暴露會導致 T 細胞出現(xiàn)代謝應激和功能耗竭特征：線粒體質(zhì)量下降，IFNγ、TNFα 等細胞因子分泌減少，同時 PD-1、Tox、Lag3 等耗竭標志物表達上調(diào)。代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，這與腸道菌群介導的精氨酸降解密切相關(guān)——蔗糖素組小鼠的糞便、血清和腫瘤間質(zhì)液中精氨酸水平顯著降低，而參與精氨酸降解的菌群酶類活性增強。

關(guān)鍵驗證實驗顯示，補充精氨酸或其前體瓜氨酸，能有效恢復 T 細胞的細胞毒性功能和代謝活性，使蔗糖素喂養(yǎng)小鼠重新對 PD-1 抑制劑產(chǎn)生響應，顯著延長生存期。這一發(fā)現(xiàn)為臨床干預提供了明確靶點——瓜氨酸補充可使腫瘤內(nèi) IFNγ+ T 細胞比例回升，治療應答率大幅提高。

小結(jié)

綜上，這項研究明確揭示了蔗糖素可能通過改變腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，對 T 細胞功能和免疫療法反應產(chǎn)生影響。這一重要發(fā)現(xiàn)，不僅為癌癥治療提供了全新的研究視角，也為未來制定飲食干預策略奠定了科學基礎。研究結(jié)果表明，飲食中的非營養(yǎng)性甜味劑可能會對癌癥患者的治療效果產(chǎn)生潛在影響。因此，在臨床實踐中，科學家們有必要對癌癥患者的飲食進行更為細致的評估和干預。此外，研究者還著重強調(diào)了腸道微生物在免疫療法反應中的關(guān)鍵作用，相關(guān)研究結(jié)果也為未來開發(fā)基于微生物的治療策略提供了新的思路與線索。

相信在未來，隨著科研人員對這一領域研究的不斷深入，我們將對飲食與癌癥治療之間的關(guān)系有更為清晰、全面的認識，從而為癌癥患者帶來更多有效的治療方案和更好的生存希望。

參考文獻：

Kristin M. Morder，Madison Nguyen，Drew N. Wilfahrt, et al. Sucralose consumption ablates cancer immunotherapy response through microbiome disruption, Cancer Discovery (2025). DOI:10.1158/2159-8290.CD-25-0247

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

版權(quán)說明：梅斯醫(yī)學（MedSci）是國內(nèi)領先的醫(yī)學科研與學術(shù)服務平臺，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進，為臨床實踐提供智慧、精準的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。