【導(dǎo)讀】靶向?qū)嶓w瘤的樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗面臨重大挑戰(zhàn)。

近日，上海大學(xué)/同濟(jì)大學(xué)/復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Biomimetic nanoimmunotherapy boosts spatiotemporal PANoptosis and reshapes desmoplastic tumor microenvironment”，本研究中，研究人員提出了一種治療性納米疫苗。在近紅外（NIR）照射下，上轉(zhuǎn)換觸發(fā)的活性氧（ROS）生成與 MTH1 抑制協(xié)同誘導(dǎo)免疫原性 PANoptosis，釋放抗原并促進(jìn) DC 成熟。同時(shí)，ROS 通過耗盡膠原蛋白和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞重塑腫瘤基質(zhì)，增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)。BH4 抑制 IDO 介導(dǎo)的犬尿氨酸積累，逆轉(zhuǎn)免疫耐受并恢復(fù) T 細(xì)胞功能。這種多功能平臺(tái)集腫瘤細(xì)胞殺傷、免疫啟動(dòng)和基質(zhì)重編程于一體，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，減少?gòu)?fù)發(fā)并抑制轉(zhuǎn)移。UMMF 為精準(zhǔn)納米免疫治療提供了一種有前景的策略，通過可控的 PANoptosis 和微環(huán)境調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00385-4

研究背景

01

癌癥免疫療法通過調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一種變革性方法。在眾多策略中，基于樹突狀細(xì)胞（DC）的疫苗通過將腫瘤抗原或 mRNA 裝載到 DC 中來(lái)激活抗原特異性 T 細(xì)胞并引發(fā)抗腫瘤免疫，展現(xiàn)出了巨大潛力。然而，傳統(tǒng)的 DC 疫苗在臨床應(yīng)用中成效有限，原因在于缺乏腫瘤特異性抗原、體內(nèi)抗原降解以及免疫耐受等問題。為解決這些問題，通過將 DC 與腫瘤細(xì)胞融合而產(chǎn)生的雜交細(xì)胞已被開發(fā)出來(lái)，旨在結(jié)合腫瘤抗原性與 DC 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞激活。盡管這些雜交細(xì)胞能夠遷移到淋巴器官以增強(qiáng)抗原呈遞，但它們也存在致癌風(fēng)險(xiǎn)以及保存和運(yùn)輸方面的物流難題。因此，人們探索了諸如 DC/腫瘤融合細(xì)胞膜（FM）疫苗等替代策略，盡管其能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但受限于慢性抗原暴露和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）。值得注意的是，實(shí)體瘤中的致密間質(zhì)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)構(gòu)成了一道物理屏障，進(jìn)一步阻礙了疫苗的效果。為了克服這些障礙，需要一種既能增強(qiáng)基于樹突狀細(xì)胞的疫苗效力，又能應(yīng)對(duì)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境挑戰(zhàn)的方法。

納米疫苗誘導(dǎo)的全身免疫以抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

02

之前的數(shù)據(jù)表明，BH4 能夠與近紅外光照射下的 UMMF 協(xié)同作用，在原發(fā)腫瘤中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的局部免疫反應(yīng)。為了進(jìn)一步探究這種組合是否也能增強(qiáng)全身性適應(yīng)性抗腫瘤免疫，研究人員從接受上述治療的小鼠中采集了外周血，以測(cè)量促炎細(xì)胞因子水平。結(jié)果表明，近紅外光照射下的 UMMF 與 BH4 的組合顯著增強(qiáng)了全身性免疫反應(yīng)，可能有助于形成強(qiáng)大的適應(yīng)性抗腫瘤免疫。

納米疫苗誘導(dǎo)的全身免疫以抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

上述數(shù)據(jù)進(jìn)一步促使研究人員測(cè)試治療性納米疫苗是否對(duì)抑制遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移有作用。令人驚訝的是，與接受 PBS、NIR、UMF 或 BH4 治療的小鼠相比，這些小鼠肺部的轉(zhuǎn)移負(fù)荷顯著增加，而接受 UMF 或 UMMF 并經(jīng) NIR 照射的小鼠肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量和轉(zhuǎn)移面積顯著減少，且 BH4 聯(lián)合 UMMF 經(jīng) NIR 照射治療組的轉(zhuǎn)移負(fù)荷最低，這表明 UMMF 經(jīng) NIR 照射與 BH4 聯(lián)合使用不僅能消除原發(fā)腫瘤，還能抑制遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)有力地表明，近紅外光照射后 UMMF 與 BH4 的聯(lián)合使用能夠介導(dǎo)依賴免疫的腫瘤根除，無(wú)論是在原發(fā)性腫瘤還是再挑戰(zhàn)腫瘤中。

總之，這些結(jié)果表明，UMMF 與 NIR 照射和 BH4 的聯(lián)合使用顯著增強(qiáng)了宿主全身抗腫瘤免疫，有效抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)展。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00385-4

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