全球器官移植需求日益增大，異種器官移植被寄予厚望。在該領(lǐng)域，中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)走在了國際前列，已接連完成全球首例豬肝、豬肺人體移植。

撰文 |凌 駿

責(zé)編丨汪 航

8月25日，全球異種器官移植領(lǐng)域又迎來一座新的里程碑。中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)宣布，成功將豬肺移植入一名腦死亡患者體內(nèi)，9天觀察期內(nèi)，移植豬肺保持了活力和功能。

這是全球首次在人體中嘗試豬肺移植，研究由廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，并在25日發(fā)布于《自然·醫(yī)學(xué)》。團(tuán)隊(duì)稱，“此次研究為該領(lǐng)域的進(jìn)一步創(chuàng)新，鋪平了道路。”

研究作者之一，成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“豬肺是最難的異種移植器官之一，此次結(jié)果與我們的預(yù)期大體一致?！睋?jù)了解，他和團(tuán)隊(duì)為本次手術(shù)提供了移植用豬。

潘登科表示，過去幾年，全球接連完成豬心臟、豬腎臟到人體的活體移植，“去年，中國完成了國際首例豬肝腦死亡人體移植，如今又首次完成了豬肺到腦死亡人體移植，接連取得的成果表明，異種器官移植的臨床轉(zhuǎn)化，正處于加速推進(jìn)之中。”

廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成全球首例豬肺人體移植 圖源：《自然·醫(yī)學(xué)》

全球首例人體豬肺移植

此次豬肺移植術(shù)由廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院何建行教授率隊(duì)完成。

據(jù)悉，患者是一名39歲的男性，因重型顱腦損傷，經(jīng)多次臨床評(píng)估后被確認(rèn)為腦死亡。在征得家屬知情同意，并先后通過醫(yī)院倫理委員會(huì)等機(jī)構(gòu)的審查與監(jiān)督后，團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了此次研究。

豬器官移植入人體，需克服排斥反應(yīng)、物種間生理不相容等一系列難題。

潘登科告訴“醫(yī)學(xué)界”，此次移植豬肺來自一只經(jīng)過六基因編輯改造的供體豬，團(tuán)隊(duì)敲除了3個(gè)會(huì)引起超急性排斥和急性體液性排斥的豬抗原基因，并引入3個(gè)“保護(hù)基因”，以抑制血液凝固和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

據(jù)《自然·醫(yī)學(xué)》報(bào)道，手術(shù)中，團(tuán)隊(duì)將豬左肺經(jīng)修剪后原位植入患者體內(nèi)，并在術(shù)后使用了超過六種免疫抑制療法的組合方案，來避免排斥反應(yīng)的發(fā)生。

術(shù)后早期，豬肺存活狀態(tài)良好，無實(shí)質(zhì)出血和嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)。“我們證實(shí)，經(jīng)過基因改造的豬肺，能夠規(guī)避移植后超急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，保持活力和功能?！迸说强普f。

研究過程節(jié)選 圖源：《自然·醫(yī)學(xué)》

然而，在術(shù)后24小時(shí)后，豬肺出現(xiàn)了嚴(yán)重水腫，類似于原發(fā)性移植物失功（PGD）。PGD是肺移植術(shù)后最常見且影響遠(yuǎn)期生存率的并發(fā)癥，表現(xiàn)為非心源性肺水腫和低氧血癥。

研究人員推測(cè)，這可能是由缺血-再灌注損傷所致。

此外，術(shù)后第3天和第6天，研究團(tuán)隊(duì)還觀察到了抗體介導(dǎo)的肺排斥反應(yīng)的跡象，導(dǎo)致異種移植肺損傷。這種情況在第9天時(shí)得到部分緩解。之后，應(yīng)患者家屬的要求，團(tuán)隊(duì)終止了此次實(shí)驗(yàn)。

這一研究成果在國際學(xué)界引起了廣泛關(guān)注。論文發(fā)布同期，《科學(xué)》《衛(wèi)報(bào)》等接連跟進(jìn)。

紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植專家Justin Chan教授在接受《科學(xué)》期刊采訪時(shí)稱，使用腦死亡患者進(jìn)行試驗(yàn)，是評(píng)估異種器官移植倫理和安全性的基礎(chǔ)，“此次研究為逐步推動(dòng)該領(lǐng)域研究奠定了基石?！?/p>

西班牙國家移植組織主任Beatriz Domínguez -Gil表示：“此前的異種器官移植試驗(yàn)限于腎臟、心臟和肝臟。與它們相比，異種肺移植面臨更大的挑戰(zhàn)。”她說，中國團(tuán)隊(duì)的成果是相關(guān)研究領(lǐng)域的“一個(gè)里程碑”。

開創(chuàng)性意義

長期以來，豬肝移植因極大的挑戰(zhàn)被譽(yù)為異種器官移植領(lǐng)域的“圣杯”，但豬肺移植的難度則更甚于豬肝移植。

從人類器官移植的發(fā)展來看，據(jù)報(bào)道，直到20世紀(jì)80年代，外科醫(yī)生才在捐獻(xiàn)者肺移植領(lǐng)域取得長期持續(xù)的成功，而這距離人類首例腎臟、肝臟和心臟移植的成功，已經(jīng)過去了幾十年。

肺是和外界“相通”的器官，由于肺長期不斷地暴露在外界空氣中，它擁有更強(qiáng)烈的免疫防御系統(tǒng)，發(fā)生的免疫排斥反應(yīng)也更為激烈，易造成移植肺衰竭。

“其他挑戰(zhàn)，還包括對(duì)缺血再灌注損傷的高度敏感性、復(fù)雜的器官相容性問題，以及移植肺由于直接暴露在外部環(huán)境中，充滿了感染風(fēng)險(xiǎn)?！迸说强普f。

潘登科表示，此次研究觀察到的并發(fā)癥，如嚴(yán)重的PGD、水腫形成、抗體介導(dǎo)的損傷，“很大程度上是在已知生物學(xué)障礙下的預(yù)期結(jié)果。團(tuán)隊(duì)通過實(shí)踐，為這些并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展提供了獨(dú)特的機(jī)制見解?！?/p>

根據(jù)研究，呼吸、血液、影像等監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，移植豬肺在9天內(nèi)，維持了通氣與氣體交換功能。但由于手術(shù)保留了患者的原生右肺，因此還無法完全獨(dú)立評(píng)估，移植豬肺對(duì)維持機(jī)體功能的貢獻(xiàn)。

對(duì)此據(jù)醫(yī)學(xué)專業(yè)網(wǎng)站STAT報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)表示，此次研究的主要目的，是探究超急性排斥反應(yīng)，并描述感染動(dòng)態(tài)，而保留一側(cè)原生肺臟，不僅有助于實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，還能提供安全保障。

研究團(tuán)隊(duì)在論文中寫道，未來的研究還將涉及定義受體（患者）的選擇標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)免疫抑制方案、基因修飾等，逐步完善肺異種移植方案，并逐步向臨床轉(zhuǎn)化靠攏。

“此次研究具有開創(chuàng)性意義，但它也清楚地表明，肺異種移植的臨床應(yīng)用之路，相較于其他器官而言挑戰(zhàn)要大得多，我們還需要探索更多的基因工程和免疫抑制優(yōu)化方案。”潘登科說。

豬器官移植進(jìn)入加速期

“目前全球器官移植需求日益增大，異種器官移植被認(rèn)為有望解決供體短缺的困境。”此次研究的領(lǐng)銜者何建行教授在接受“新華社”采訪時(shí)表示。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在我國，每年約有30萬末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比僅為1:30。

異種器官移植則不受供體器官數(shù)量限制，一旦成功，將挽救無數(shù)終末期器官衰竭患者的生命。

“事實(shí)上，早期豬的大器官移植存在諸多技術(shù)難點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景也不被看好，很少有人愿意深耕其中?！迸说强聘嬖V“醫(yī)學(xué)界”，他和團(tuán)隊(duì)從2013年開始，通過持續(xù)科研攻關(guān)，為我國率先在異種器官移植領(lǐng)域探路的各大醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，提供了動(dòng)物、人體研究的移植用豬。

用于異種器官移植的基因編輯巴馬小型豬，斷奶接受人工無菌培養(yǎng)

“中國醫(yī)生們前瞻性、有遠(yuǎn)見的醫(yī)學(xué)思維，為我國這一領(lǐng)域的發(fā)展積累了諸多寶貴的經(jīng)驗(yàn)。”潘登科說。

2022年4月，我國首次發(fā)布《中國人體異種器官移植臨床試驗(yàn)專家共識(shí)》，提出應(yīng)本著“鼓勵(lì)研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，謹(jǐn)慎推進(jìn)臨床研究。

截至目前，全球已完成了數(shù)十例豬大器官的人體移植，涉及心臟、腎臟、肝臟、肺四大器官，且相關(guān)突破主要集中在中、美兩國。今年2月，美國監(jiān)管部門正式批準(zhǔn)了豬腎移植的臨床試驗(yàn)許可。

除了此次全球首例的豬肺到腦死亡人體移植，今年1月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，在中國科學(xué)院院士竇科峰教授的領(lǐng)銜下，全球首次將一只多基因編輯豬的全肝，原位移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。術(shù)后肝功能維持了10天，沒有出現(xiàn)明顯的排斥跡象。

3月6日，西京醫(yī)院再次宣布，團(tuán)隊(duì)為一位終末期腎病患者完成了豬腎移植，術(shù)后患者多項(xiàng)基礎(chǔ)生命體征保持平穩(wěn)，標(biāo)志著我國異種器官移植研究踏入了全新高度。

“醫(yī)學(xué)界”最新獲悉，截至今日，這位患者移植后的存活時(shí)間已達(dá)173天，是全球接受豬腎移植的患者中，目前仍長期存活在世的兩位患者之一。

（頭圖與本文內(nèi)容無關(guān)，圖源銳景）

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：臧恒佳

編輯：王奧雅

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