潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性炎癥性腸病，全球發(fā)病率持續(xù)攀升。盡管現(xiàn)有生物制劑和小分子藥物豐富了治療選擇，但多數(shù)患者仍面臨應(yīng)答不足、療效不持久或耐受問(wèn)題。患者仍需要更優(yōu)治療方案。

腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）是炎癥性腸病治療的新興靶點(diǎn)，通過(guò)激活T細(xì)胞、促進(jìn)促炎因子釋放及上調(diào)促纖維化通路，在炎癥性腸病的炎癥和纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Afimkibart可同時(shí)靶向可溶性與組織TL1A，早期試驗(yàn)已初步驗(yàn)證其安全性和療效。

近期，《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》（

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

截圖來(lái)源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

這項(xiàng)研究覆蓋23個(gè)國(guó)家114個(gè)中心，納入246名18-75歲中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者（總Mayo評(píng)分[tMS]6-12分且內(nèi)鏡分項(xiàng)評(píng)分≥2），在誘導(dǎo)期（12周）接受不同劑量afimkibart（50 mg、150 mg、450 mg）或安慰劑治療，每4周一次；在維持期（40周）分別繼續(xù)接受afimkibart（50 mg、150 mg、450 mg）治療，每4周一次；隨后持續(xù)隨訪。其中245例實(shí)際接受治療，228例完成誘導(dǎo)治療，178例完成維持治療。

▲研究分組設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究主要終點(diǎn)為第14周tMS臨床緩解（tMS≤2且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分>1），在誘導(dǎo)治療期間接受至少一劑藥物或安慰劑的患者中進(jìn)行評(píng)估。Afimkibart 50 mg、150 mg、450 mg組的tMS臨床緩解率分別為26%、23%、24%，安慰劑組為12%，afimkibart各劑量組與安慰劑組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

但研究次要終點(diǎn)表明，afimkibart具有良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。

自2022年起，美國(guó)FDA建議采用臨床緩解（定義為改良Mayo評(píng)分[mMS]為0-2分，包括排便頻率子評(píng)分為0或1等）作為潰瘍性結(jié)腸炎的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)。本研究的次要終點(diǎn)改良臨床緩解與美國(guó)FDA建議的終點(diǎn)類似，其中改良臨床緩解1將排便頻率子評(píng)分設(shè)為0，改良臨床緩解2定義排便頻率較基線至少下降1分，以達(dá)到排便頻率子評(píng)分0或1。

根據(jù)臨床緩解1，afimkibart 50 mg、150 mg、450 mg組的緩解率分別為14.9%、13.3%、14.8%，高于安慰劑組的7.0%但尚不顯著；而根據(jù)臨床緩解2，afimkibart 50 mg、150 mg、450 mg組的緩解率分別為29.8%、35.0%、31.8%，顯著高于安慰劑組的11.6%，翻倍有余。

無(wú)論使用tMS還是mMS定義，在誘導(dǎo)期和維持期接受相同劑量治療的患者中，直至第56周均觀察到臨床緩解的持續(xù)改善。

此外，afimkibart各劑量組的內(nèi)鏡改善率（內(nèi)鏡評(píng)分為0或1分）達(dá)到38%-41%，顯著高于安慰劑組的19%，且這樣的改善維持到第56周。

與安慰劑相比，afimkibart在各個(gè)亞組中的臨床緩解和內(nèi)鏡改善具有一致的獲益，無(wú)論性別、疾病嚴(yán)重程度如何或既往接受過(guò)何種治療。

此外，第14周時(shí)，afimkibart各劑量組33%~40%患者達(dá)到組織學(xué)改善（Geboes評(píng)分≤3.1分，且內(nèi)鏡檢查子評(píng)分≤1分），而安慰劑組僅12%，這一療效維持至56周。

研究還觀察到afimkibart起效快、獲益持續(xù)，第2周即觀察到afimkibart組患者的便血和排便頻率評(píng)分改善，并持續(xù)到第14周；糞便鈣衛(wèi)蛋白在前12周均顯著降低，且持續(xù)至第52周。

各劑量組安全性良好，最常見(jiàn)不良事件為惡心、尿路感染和貧血，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)（5%）。

誘導(dǎo)期afimkibart各劑量組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，常見(jiàn)（發(fā)生率≥5%）不良事件包括惡心、尿路感染、潰瘍性結(jié)腸炎、貧血、疲勞、頭痛和發(fā)熱。

研究團(tuán)隊(duì)指出，總體而言，afimkibart在誘導(dǎo)治療期間即可帶來(lái)具有臨床意義的改善，治療早期就出現(xiàn)應(yīng)答，獲益可持續(xù)至維持治療期間，afimkibart安全性良好，未發(fā)現(xiàn)任何安全信號(hào)。目前研究團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展afimkibart用于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的3期試驗(yàn)。期待這款療法將為炎癥性腸病患者帶來(lái)全新治療選擇。

參考資料

[1] Silvio Danese, et al., (2025). Anti-TL1A antibody, afimkibart, in moderately-to-severely active ulcerative colitis (TUSCANY-2): a multicentre, double-blind, treat-through, multi-dose, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology,

撰文 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

編輯 | 木白

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